新生鼠Car激动剂暴露对小肠药物代谢酶表达的长期影响

【作者】 林珍； 王影； 谢银飞； 王沛； 聂亚莉；

【机构】 郑州大学基础医学院药理学系；

【摘要】 目的:研究生命早期组成型雄甾烷受体(constitutive androsterane receptor,Car)激动剂TCPOBOP (1,4-双(2-[3,5-二氯吡嗪基])苯)暴露对小鼠小肠药物代谢酶表达的长期影响。方法:以C57BL/6J小鼠为动物模型,啮齿类动物特异性Car激动剂TCPOBOP作为模型药物,玉米油为溶媒对照,C57BL/6J小鼠于出生后第10天腹腔注射TCPOBOP (3mg/kg),收集不同日龄小鼠的小肠组织,检测小鼠小肠组织中转录因子及药物代谢酶mRNA表达水平。结果:与对照组相比,生命早期TCPOBOP暴露可显著激活新生儿期(11天龄)小鼠十二指肠中转录因子Car mRNA表达并持续至青少年期(30天龄)(P<0.05),并可短暂激活多数转录因子(包括Ahr、Fxr、Nrf2、Pxr和Pparα) mRNA表达。生命早期TCPOBOP暴露还可显著诱导新生儿期小鼠十二指肠和回肠中Car靶基因如I相药物代谢酶Cyp2b10和Cyp3a11 mRNA表达并持续至成年期(60天龄)(P<0.05);并可激活诸多Ⅰ相药物代谢酶如Cyps (Cyp3a13、Cyp3a25、Cyp4a10和Cyp4b1)、Aldhs (Aldh1a1、Aldh1a7和Aldh3b1)以及Nqo1 mRNA表达持续至青少年期;还可激活Ⅱ相药物代谢酶Ugts (Ugt1a1和Ugt2b34)、Sults (Sult1c2、Sult1d1和Sult2b1)以及Gstm3 mRNA表达并持续至成年期。结论:生命早期Car激动剂TCPOBOP暴露对小鼠十二指肠和回肠药物代谢酶表达产生长期影响,该作用具有代谢酶亚型差异。更多还原