膝关节韧带损伤与皮质脊髓束结构的因果关联：一项孟德尔随机化研究

【作者】 余乐； 陶唯楚； 金正标； 李熠； 薛啸傲； 王茹； 华英汇；

【机构】 上海体育学院； 复旦大学附属华山医院；

【摘要】 研究目的:膝关节韧带损伤在日常生活中十分常见,是发展为膝关节骨性关节炎的风险因素,也是老年人疼痛和残疾的主要原因,是重大的公共卫生问题。先前研究显示膝关节韧带损伤后会出现神经肌肉缺陷,包括膝关节周围肌力减弱、皮质脊髓通路异常和自主激活差等,传统的康复训练无法发挥有效的作用,会导致膝关节韧带损伤后持续的神经肌肉功能缺陷。因此需研究新的康复方法来有效恢复损伤后的神经肌肉功能。皮质脊髓束来源于不同的功能区,主要控制多种运动功能和躯体感觉功能,目前已有研究显示膝关节韧带损伤后皮质脊髓束的兴奋性下降以及扩散张量成像证据表明前交叉韧带重建患者的皮质脊髓束结构的适应不良性改变(分数各向异性下降和平均扩散系数增加),建立了神经肌肉损伤与皮质脊髓束结构和功能的神经重塑之间的联系。但是目前的研究均为观察性横断面研究,无法确定膝关节韧带损伤与皮质脊髓束结构之间的因果关系。随机对照试验是建立风险因素与结果之间的因果关系的黄金标准,但通过随机对照试验在临床上难以实现膝关节韧带损伤(暴露)对皮质脊髓束结构(结果)的因果推断。而孟德尔随机化分析已被广泛用于评估危险因素对临床相关结果影响的潜在因果关系,采用等位基因从父代随机分配到子代的原理,实现了随机对照试验的随机性。因此,本研究的目的是通过采用公开的全基因组关联研究(GWAS)的大样本遗传变异公开数据与孟德尔随机化研究相结合,以确定膝关节韧带损伤与皮质脊髓束结构之间的因果关系。我们的假设是膝关节韧带损伤会导致皮质脊髓束结构的损害。研究方法:膝关节韧带损伤(暴露)和皮质脊髓束结构(结果)的大样本数据来自全基因组关联研究的公开数据库。膝关节韧带损伤数据来自于Finngen数据库,皮质脊髓束结构指标的结果来源于英国生物银行(Ukiobank)数据库。通过三大假设:相关性假设(工具变量应与暴露即膝关节韧带损伤强相关)、独立性假设(工具变量与其他影响暴露和结局的混杂因素无关)和排他性假设(工具变量只通过暴露作用于结果)来获取和排除工具变量,即单核苷酸多态性(SNP)。采用孟德尔随机化多态性残差和离群值(MR-PRESSO)检验去除潜在的离群值。用于孟德尔随机化分析的三种方法是逆方差加权法、MR-Egger法和加权中位数法,其中以逆方差加权法为三种方法中的主要方法,三种方法的估计值方向一致,增加了膝关节韧带损伤对皮质脊髓束结构的因果证据的可靠性,结果以带有90%置信区间(CIs)的β(beta)值报告,它提供了由膝关节韧带损伤每增加一个标准差(SD)引起的皮质脊髓束结构的风险估计。同时,P值的估计值被设定为P<0.05, P<0.1被视为弱统计学意义。同时通过MR-Egger截距分析和Cochran'sQ检验分别评估多态性和所有选定的SNP的异质性,异质性和多态性分析的统计学意义阈值为P<0.05。所有的统计分析都是在R语言(4.2.1版)(https://www.r-project.org)中进行的,采用双样本孟德尔随机化包(0.5.6版)和MR-PRESSO包(1.0版)。研究结果:通过工具变量三大假设和德尔随机化多态性残差和离群值(MR-PRESSO)最终得到了13个SNP,显示膝关节韧带与皮质脊髓束结构之间的基因联系。逆方差加权法、MR-Egger法和加权中位数法三种孟德尔随机化方法的结果一致表明,膝关节韧带损伤增加了右侧皮质脊髓束的平均扩散系数值(β=0.063,90%CI:0.003-0.123,P=0.0417),弱统计学意义(0.05<P<0.1)表明膝关节损伤增加了左侧皮质脊髓束的平均扩散系数值(β=0.060,90%CI:-0.002-0.121,P=0.0546)。然而,在膝关节韧带损伤对皮质脊髓束的分数各向异性值的分析结果中没有观察到有显著性的因果关系的结果。在孟德尔随机化分析的敏感性分析中没有观察到本研究的多效性或异质性(P>0.05)。研究结论:本研究提供了膝关节韧带损伤和皮质脊髓束的因果关系的遗传学证据,即膝关节韧带损伤增加了皮质脊髓束结构的平均扩散系数。通过此结果可以得出膝关节韧带损伤后皮质脊髓束结构的神经重塑,通过此结果可以为未来的康复训练提供更新颖的外周干预方式和中枢干预方式,如通过神经肌肉电刺激(NMES)激活特定区域以及通过经颅直流电刺激(tDCS)来激活皮质脊髓束相关脑区,全面提高皮质脊髓兴奋性,增强膝关节周围肌肉的力量,进而改善膝关节韧带损伤后的神经肌肉缺陷,但由于本研究仅分析了膝关节韧带损伤会导致皮质脊髓束结构损害这一现象,未来仍需要通过临床前瞻性研究和基础研究来探索其潜在的神经机制。更多还原