癌组织驻留肥大细胞通过TLR4活化及CXCL8、CCL19分泌诱导纤维化的研究

【作者】 张香梅； 赵继东； 单保恩；

【机构】 河北医科大学第四医院；

【摘要】 目的:肿瘤微环境中浸润的免疫细胞对癌症发生发展和预后的影响极为重要。肥大细胞是其中长寿命的免疫细胞,但其对癌细胞特征和侵袭性的相关研究少。本研究通过分析癌组织中肥大细胞分布及趋化因子表达等,旨在为恶性肿瘤预后提供潜在预测指标。方法:通过生信分析、组织芯片、免疫荧光染色、体外实验等方法,分析癌组织中驻留肥大细胞与组织纤维化等肿瘤病理特征之间的关系及相关机制。结果:TCGA数据库中,通过肥大细胞标志基因KIT的表达分析,与正常组织相比,肥大细胞在包括乳腺癌、肺癌、食管癌在内的多种恶性肿瘤组织中出现数量变化。其中,肥大细胞在食管腺癌和食管鳞癌组织中较正常食管组织显著下降,但食管腺癌和食管鳞癌间的差异无统计学意义。同时,通过肥大细胞活化标志基因FCER1A的表达发现,肥大细胞在食管腺癌和食管鳞癌组织中较正常食管组织显著下降。食管腺癌和食管鳞癌总生存差异无统计学差异。通过KIT和FCER1A不同程度表达交叉富集,寻找出食管癌肥大细胞交叉基因87个。通过GO富集分析对87个交叉基因进行功能分类,发现这写交叉基因的主要功能是调节细胞外基质。进而通过KEGG富集分析对87个交叉基因进行功能分类,发现这写交叉基因的主要功能是影响血管平滑肌收缩。食管癌患者组织芯片HE及免疫荧光染色发现,食管癌组织中表达细菌内毒素脂多糖(LPS);对比显示,LPS影响癌组织中的肥大细胞数量,且LPS阴性患者中总生存时间更长。此外,食管癌组织呈现不同程度的纤维化和结缔组织反应性增生,组织纤维化弱或结缔组织反应性增生的患者中总生存期更长。体外实验发现,LPS可以活化肥大细胞株HMC-1,活化的HMC-1对趋化因子CXCL8和CCL19的分泌显著增加。结论:癌组织驻留肥大细胞促进肿瘤组织纤维化,这一作用可能通过其TLR4信号活化及CXCL8、CCL19分泌诱导产生。更多还原