肠道菌群定植改变在围生期阿莫西林暴露增加成年子代非酒精性脂肪肝易感性中的作用

【作者】 朱妍妍； 董鑫； 王博； 赵婷； 王雯静； 李修亮； 庹陵晋； 钱庆华； 郭月月； 韩亚鹏； 李泽燕； 徐德祥；

【机构】 安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系和环境毒理学安徽高校省级重点实验室； 安徽医科大学第二附属医院；

【摘要】 目的本研究主要探讨围生期阿莫西林暴露是否能够增加子代非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)易感性,同时探讨肠道菌群定植改变在围生期阿莫西林暴露增加成年子代NAFLD易感性的作用。材料和方法 36只C57BL/6孕鼠分为3组,围生期母鼠于孕期(gestational day,GD)第13天GD13-仔鼠出生后(postnatal day,PND)第7天PND7天给予阿莫西林(0,20,200mg/kg/d,溶于生理盐水)灌胃处理。仔鼠4周断乳并自由饮食饮水至12周后,部分仔鼠给予高脂饮食喂养。仔鼠进一步分为对照组、低剂量阿莫西林组、高剂量阿莫西林组、高脂组、低剂量阿莫西林+高脂组、高剂量阿莫西林+高脂组6组。所有仔鼠于高脂饮食5周后进行代谢笼实验。高脂饮食6周后剖杀所有仔鼠,检测血浆TG、TC、HDL、LDL、ALT、AST;组织学评估肝脏脂质沉积情况;肝脏脂质组学检测肝脏脂代谢;肝脏转录组学和RT-PCR检测肝脏脂代谢相关基因表达;盲肠内容物检测粪便胆汁酸代谢;粪便16S rRNA和宏基因组测序检测子代不同时期肠道菌群定植情况;多组学联合分析评价肠道菌群定植改变在盲肠内容物胆汁酸谱及增加NAFLD易感性中的作用。结果组织学分析发现高剂量阿莫西林+高脂组相较于单纯高脂组雄性仔鼠非酒精性脂肪肝病理评分增加,油红O阳性面积增加,肝脏脂质组学显示肝脏甘油酯类含量增加,即NAFLD易感性增加;肝脏转录组学结果发现肝脏脂质代谢相关基因未见明显改变;粪便16S rRNA和宏基因组测序发现阿莫西林暴露组雌雄仔鼠断乳期肠道菌群物种多样性降低、菌群结构改变、益生菌丰度降低并延续至成年期;盲肠内容物胆汁酸检测发现雄性仔鼠粪便胆汁酸组分明显改变;多组学联合分析结果显示肠道菌群定植改变可能部分通过影响肠道胆汁酸代谢增强脂质吸收进而增加子代NAFLD易感。结论围生期阿莫西林暴露可能部分通过影响仔鼠肠道菌群定植介导盲肠内容物胆汁酸组分改变增强肠道脂质吸收进而增加成年子代雄鼠非酒精性脂肪肝易感性。更多还原