咖啡因所致宫内发育迟缓子代高脂饮食后通过肠道菌群-IL-17A-脑轴诱导自闭症行为

【作者】 王婷婷； 徐丹；

【机构】 武汉大学药学院；

【摘要】 咖啡因是一种广泛存在的精神活性药物,现已成为一种与人类活动密切相关的新型环境污染物。目前,孕期咖啡因暴露(pregnant caffeine exposure,PCE)现象普遍,是引起子代宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)的重要诱因。据报道,IUGR患儿出生后自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)易感,且高脂饮食与ASD行为恶化之间存在直接联系。然而,其发生机制并不清楚。我们通过"PCE+出生后高脂饮食诱导"建立了胎源性ASD大鼠模型,证实雄性和雌性PCE子代在高脂饮食下均出现典型ASD样行为。我们研究发现,PCE+高脂饮食子代肠道黏蛋白和Muc2表达显著降低,提示肠道粘液屏障发生损伤。同时,PCE+高脂饮食子代肠道菌群组成改变,其中Escherichia_coli丰度增加,且Escherichia_coli水平与社交能力和刻板重复行为这些ASD核心症状密切相关。进一步机制研究发现,Escherichia_coli丰度增加可诱导结肠Th17细胞分化及其分泌的IL-17A增多,这使得通过外周循环进入海马组织的IL-17A增多,继而引起海马神经元突触受损和ASD发生。菌株移植实验揭示Escherichia_coli介导的IL-17A增加可能是胎源性ASD的核心机制。进一步的相关性分析发现外周血IL-17A或可作为胎源性ASD的预警标志物。总之,PCE和高脂饮食均是ASD的潜在危险因素,Escherichia_coli介导的IL-17A可能通过肠-脑轴在胎源性ASD中发挥重要作用。更多还原