运动对创伤后应激障碍大鼠单胺类递质和炎症的影响

【作者】 张君； 薛瑞； 张有志； 魏宏文； 邱俊强；

【机构】 北京体育大学运动人体科学学院； 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室； 北京体育大学体能训练学院；

【摘要】 研究目的:创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)是由于暴露于灾难性和威胁性事件后导致出现的延迟或持久的反应性精神障碍。罹患PTSD可能导致病理性恐惧记忆增强,造成患者不断闪现恐惧记忆,使得恐惧反应过度激活或过分抑制。治疗PTSD更多的研究集中于开发药理学和心理学手段。但是疗效低以及产生的副作用和对于患者经济负担限制了它们在临床上的应用。这些年来,越来越多的证据表明有规律的运动能够缓解PTSD患者的焦虑症状和认知障碍。本研究通过条件性恐惧模型大鼠来评估跑台运动的抗PTSD作用,并探讨治疗PTSD可能的分子机制。研究方法:将50只雄性SD大鼠随机分为对照组(CON)、条件恐惧模型组(FC)、消退组(EXT)、消退+运动组(EX)和消退+舍曲林组(SER)。跑台训练共持续5周(一周训练5 d;第1-2周:10 m/min,每天30 min;第3-4周:15 m/min,每天45 min;第5周:15m/min,每天60min,大鼠每跑15min,休息5min)。EX组跑台训练3周以后,除CON组以外各组造成条件恐惧应激:第1 d,将各组大鼠分别放入条件恐惧箱内适应2 min,随后设置程序,给予单一频率声音信号(Tone,4.5 kHz,70 dB,15 s)进行适应,共4次(两次声音间隔设为10s)。然后再次给予6次以声音为提示(声音信号与适应时条件相同)的无法躲避的足底电击(1 mA,5 s),声音和电击同时结束,两次声音线索间隔为2min。第2d,将EXT组、EX组和SER组大鼠再次放进条件恐惧箱进行消退训练,仅给予声音信号30次,每次15 s,两次声音间隔1 min,FC组和CON组在对应的时间点放进条件恐惧箱,不进行消退训练。消退训练后每天上午SER组给予舍曲林15 mg/kg,CON组、FC组、EXT组和EX组给予相应体积的蒸馏水,连续14d。通过条件恐惧消退保持测试来测试情境恐惧记忆;通过自发活动测试和高架迷宫测试来测试大鼠焦虑样行为;利用酶联免疫法(ELISA)检测大鼠海马肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)水平;利用高效液相色谱(HPLC)技术测定大鼠海马和前额叶皮质中单胺类神经递质及其代谢产物水平。研究结果:FC组大鼠的僵住时间增加(P<0.001),进入开臂次数百分比(P<0.01)和开臂时间百分比(P<0.001)减少,而运动和舍曲林均逆转了这些行为缺陷(P<0.05)。因此本结果提示了相比于正常组,条件恐惧模型(FC)组僵住时间显著增加且进入开臂次数百分比和进入开臂时间百分比显著下降,消退组即使经过消退训练后僵住时间和焦虑样行为长时期内仍居高不下,与FC大鼠相比无统计学差异,说明单纯采取消退训练来消除已建立的恐惧反应和焦虑样行为效果并不理想。有证据表明无论是跑转轮运动还是游泳运动均可以减少条件恐惧记忆的巩固和增加恐惧记忆消退。本实验说明了跑台运动有助于消除恐惧记忆,具有较好的抗PTSD水平。FC大鼠海马中TNF-α水平(P<0.05)和IL-1β水平(P<0.05)显著升高,FC大鼠海马和皮层中的去甲肾上腺素(NE)水平(P<0.05)以及多巴胺(DA)水平(P<0.05)显著升高。而舍曲林给药显著降低了海马中TNF-α水平(P<0.05),跑台运动和舍曲林给药显著均显著降低了海马中IL-1β水平(运动:P<0.05;舍曲林:P<0.01)和5-羟色胺(5-HT)代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)水平(P<0.05),同时显著降低了皮层中NE水平(P<0.01)和DA水平(P<0.05)。持续强烈应激激活交感-肾上腺髓质系统,伴随儿茶酚胺类神经递质NE和DA的快速分泌,NE和DA的活性增加与PTSD相关的过度唤醒和闪回症状增加和对创伤线索的敏感性和记忆有关。这些神经调节信号的快速变化可以激活细胞内信号分子,从而激活免疫系统释放多种促炎和具有细胞毒性的细胞因子例如IL-1β和TNF-α。我们的研究观察到了运动和舍曲林显著降低了NE和DA水平,但是这种显著的逆转作用发生在特定脑区前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)中,运动可以显著降低IL-1β水平,同时虽然在TNF-α水平上消退+运动组与消退组相比上没有显著性差异,但是仍降低了约26.8%。适度运动有助于中脑边缘系统的奖赏通路,通过激活D1多巴胺受体增强认知,保护多巴胺神经元免受炎症诱导的变形,降低氧化应激和炎症。研究结论:跑台运动可以改善条件恐惧模型大鼠的焦虑样行为,下调皮层PFC脑区NE和DA水平,下调海马炎性因子IL-1β,因此规律跑台运动可以通过增强单胺神经递质代谢能力和抗炎作用从而起到抗PTSD作用。更多还原