CCDC134在CD8~+T细胞稳态及活化调节中的作用及其机制研究

【作者】 史倩文； 张添卓； 邱晓彦； 黄晶；

【机构】 北京大学医学部基础医学院免疫学系；

【摘要】 CCDC134是本课题组首次报道的具有免疫增强活性的人类功能新分子。前期研究发现:CCDC134可作为分泌蛋白,在CD8~+T细胞活化过程中表达上调并分泌增加,可能通过与CD8~+T细胞上IL2-R结合,介导JAK3/STAT5信号通路,明显促进CD8~+T细胞活化、增殖并增强其特异性杀伤能力,发挥抗肿瘤活性。为了进一步探讨CCDC134在T细胞中的功能,我们通过Lck-Cre转基因小鼠与Ccdc134/小鼠配繁构建了T细胞特异性敲除Ccdc134小鼠,并进行免疫表型分析。结果显示:Ccdc134基因敲除导致外周成熟CD8~+T淋巴细胞数目和比例降低,但不影响胸腺各分化发育阶段T细胞亚群的比例。进而小鼠黑色素瘤模型结果显示:T细胞特异性Ccdc134敲除小鼠肿瘤生长显著加快,其淋巴结和肿瘤浸润的总CD8~+T细胞数量和比例明显减少,其中效应CD8~+T细胞比例明显降低,其分泌的效应分子IFNγ和Granzyme B表达减少。初步的机制研究发现T细胞特异性敲除Ccdc134通过抑制TCR-CD3复合物的内化过程抑制TCR信号通路,进而抑制CD8~+T细胞的活化。因此本研究从另一角度发现CCDC134也可能作为胞内分子,通过调控TCR信号通路促进CD8~+T细胞的稳态和活化,联合其胞外分泌蛋白的作用,发挥对CD8~+T细胞稳态和活化的调节作用,在肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用前景。更多还原