二聚化对GPCR激活和配体结合的调控作用

【作者】 蒲雪梅； 张福会； 沈利亭； 王珑蓉； 张熙；

【机构】 四川大学化学学院；

【摘要】 G蛋白偶联受体是最大的药物靶标家族,其单体长期被认为是发挥功能的结构单元,但现在越来越多的实验已经证实G蛋白偶联受体(GPCR)能够形成同源和异源的多聚体,其多聚体通过蛋白-蛋白质相互作用对受体的激活和药物结合产生了明显影响,使得二聚体具有与单体不同的激活机制以及药理功能。然而,由于GPCR多聚体结构极度缺乏及复杂的膜环境,导致其结构和功能机制还没有得到清晰地阐明,比如二聚体在激活和药物结合上的别构协同机制以及二聚面的调控作用等。为了探索这些关键问题,我们构建了基于粗粒化MD,加速MD和全原子MD的融合计算策略去突破模拟时间的限制,获取与功能相关的构象变化空间和动力学行为,并基于残基间的相互作用、权重以及路径优化搜索,揭示了同源和异源二聚化对受体激活协同作用的异同、两个亚基间的激活和药物结合的别构协同路径,以及二聚面上可药性配体的识别和调控作用。这些研究结果可为人们理解GPCR多聚体结构和功能提供有价值的分子信息。更多还原