表观遗传变异在孕期DBP暴露致生精障碍跨代遗传效应中的作用机制

【作者】 汤秋勤； 卢逸文； 程煜婷； 周一杰； 张美佳； 袁蓓蕾； 陈婷； 陈敏健； 陆春城； 夏彦恺； 王心如； 吴炜；

【机构】 现代毒理学教育部重点实验室； 南京医科大学附属妇产医院南京市妇幼保健院； 南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系； 生殖医学国家重点实验室；

【摘要】 目的:已有研究显示,邻苯二甲酸二丁酯(DBP)对雄性生殖系统的发育及功能具有明显的干扰作用,但是否具有跨代遗传效应及其相关机制目前尚不清楚。方法:本研究应用表观遗传学、代谢组学、转录组学、生物信息学以及分子生物学等研究手段和方法,筛选和鉴定孕期DBP暴露导致SD大鼠雄性子代生精障碍的跨代遗传效应关键分子与作用通路,并通过体外细胞实验验证相关通路的调控作用。结果:孕期DBP暴露可引起F1-F3代睾丸支持细胞数量异常减少,异常DNA甲基化区域的基因主要富集在代谢相关通路中,这种全基因组的异常DNA甲基化模式导致的代谢改变可能是孕期DBP暴露致子代精子生成障碍跨代遗传效应的最重要的机制。睾丸组织中关键代谢酶BHMT的减少使得甜菜碱中进入甲基循环的甲基数量减少,导致总体DNA甲基化以及精子生成相关基因Fst13的DNA甲基化的异常,进而引起睾丸支持细胞数量减少。非编码RNA等表观遗传变异在孕期DBP暴露引起雄性生殖毒性中发挥重要作用,这种表观遗传修饰的改变还能通过生殖系传递给后代,从而引起疾病发生的跨代遗传。结论:孕期DBP暴露能够导致雄性精子生成障碍跨代遗传效应,代谢小分子改变及其相关表观遗传变异在这一过程中发挥重要作用。更多还原