FGF8信号调控哺乳动物牙齿发育速率和尺寸

【作者】 李琳君； 胡雪峰； 张彦定； 林陈胜；

【机构】 福建师范大学生命科学学院福建省发育与神经生物学重点实验室；

【摘要】 目的:不同哺乳动物之间的身体结构基本相似,但各器官的发育速率和大小差异显著。目前对器官生长调节机制的认识基本基于果蝇模式动物。哺乳动物牙齿是研究器官发生的模型之一,在牙齿的发育速率和大小方面表现出极大的多样性。人类牙齿具有比小鼠牙齿更长的发育进程和更大尺寸。本研究以人和小鼠牙齿为模型,解析不同物种间牙齿发育差异的分子机制。材料与方法:将E13.5小鼠和人钟状期牙胚的牙上皮和间充质进行异源重组,肾囊膜培养不同时间后,比较不同嵌合牙的发育进程和大小以及各信号通路的表达水平;系统比较人和小鼠牙间充质中FGFs的表达模式,筛选可能与牙齿发育速率和大小相关的基因;利用体外慢病毒感染及构建Wnt1-Cre;Rosa-Fgf8转基因小鼠在牙间充质细胞中过表达Fgf8,进一步比较牙齿发育速率和尺寸,结合免疫染色和western blot等检测成牙分化、细胞增殖和凋亡、FGF胞内信号活性以及与细胞周期相关的p21和Ccnd1的表达。结果:异源重组发现牙间充质不仅主导牙齿大小,而且调控牙齿的发育速率,在这一过程中FGF8可能发挥关键作用。进一步研究发现,在小鼠牙间充质中过表达Fgf8引起牙齿发育速率延迟及牙齿尺寸增大。异常提高的Fgf8活性通过p38和PI3K-Akt胞内途径,提高细胞核内Ccnd1活性并降低P21活性,促进细胞周期由G1期向S期转变,从而促进细胞增殖并抑制细胞凋亡,最终导致牙齿发育速率的延缓和尺寸的增大。结论:研究结果首次发现牙齿间质FGF8可能是控制哺乳动物牙生成过程中牙齿发育速率和尺寸大小的关键因子。更多还原