猪体内达氟沙星对大肠杆菌的PK/PD同步整合模型研究

【作者】 杨雨齐； 程平； 肖天石； 李佳瑞； 张秀英；

【机构】 东北农业大学动物医学学院；

【摘要】 [目的]大肠杆菌为条件性致病菌,有些血清型具有致病性,可引起畜禽严重的肠道感染和全身感染等,给养殖业造成了巨大经济损失。达氟沙星属于氟喹诺酮类抗菌药物成员之一,属于畜禽专用抗菌药物,在控制畜禽大肠杆菌等敏感细菌引起的感染性疾病方面发挥了重要的作用。通过优化目前兽医临床上极为重要的抗菌药物的剂量方案,既可以降低细菌耐药性的风险,又可以延长抗菌药物的使用寿命。本课题旨在采用PK/PD同步模型提出达氟沙星治疗猪大肠杆菌感染的优化给药方案。研究结果为达氟沙星对猪大肠杆菌病的有效治疗提供理论依据,在保证药物达到治疗效果的同时,最大程度减少细菌耐药性产生的机会。[方法]本研究在麻醉剂的辅助下,成功地将超滤探针植入仔猪回肠用于收集回肠超滤液;采用高效液相色谱法测定不同时间点血浆和回肠超滤液中的药物浓度,计算血浆和回肠超滤液的药代动力学（PK）参数;参考CLSI推荐的方法测定MIC和最小杀菌浓度（MBC）;测定MH肉汤中达氟沙星对HP501最小防突变浓度（MPC）和抗菌后效应（PAE）;分别计算回肠超滤液中达氟沙星实现抑菌、杀菌和根除细菌所需的PK/PD参数值AUC24h/MIC或C_max/MIC,并计算相应的给药剂量及优化给药方案;建立大肠杆菌感染模型,验证优化给药方案的治疗效果。[结果与结论]仔猪按2.5 mg/kg剂量单次肌肉注射达氟沙星后,血浆和回肠超滤液中的T_max分别是1.1 h和6.0 h;回肠的平均C_max是血浆的13.59倍;回肠超滤液中的消除半衰期（6.84 h）高于血浆（4.94 h）。MH肉汤,给药前对照血浆和给药前对照回肠超滤液中达氟沙星对菌株HP501的MIC均为0.5μg/mL,其相应的MBC值分别为0.5、1和1μg/mL,MH肉汤中达氟沙星对HP501的MPC为4μg/mL。PAE的长短与药物的浓度及细菌在药物溶液中暴露的时间呈明显相关性。体外杀菌曲线和半体内杀菌曲线均表明达氟沙星对大肠杆菌的抗菌活性呈浓度依性,因此与达氟沙星抗菌作用最相关的PK/PD参数是AUC/MIC或C_max/MIC。根据体内回肠超滤液中达氟沙星PK数据和半体内的MIC,相对应的半体内PK/PD数据AUC/MIC和AUC/MPC分别为170.64 h和21.33 h。回肠超滤液的浓度保持在MIC和MBC以上的时间分别为29.76 h和19.32 h。平均C_max/MIC比和C_max/MPC分别为13.32和1.67。回肠超滤中达氟沙星产生抑菌、杀菌和根除细菌效果的AUC_24h/MIC分别为99.85 h、155.57 h和218.02 h;C_max/MIC分别为4.14、6.49和9.05。根据以上达到不同效果的AUC_24h/MIC值计算得到三种不同给药剂量分别为（1.49 mg/kg、2.42 mg/kg和3.24 mg/kg）。使用Mlxplore软件模拟不同剂量方案治疗3天后发现2.42 mg/kg每12 h给药一次的杀菌效果最好。给药方案验证结果也表明以2.42 mg/kg达氟沙星的剂量方案每12 h给药一次治疗3 d后,足以清除猪肠道感染的大肠杆菌。更多还原