转运体P-糖蛋白和μ阿片受体的基因多态性与吗啡的PK/PD

【作者】 覃旺军； 张镭； 刘波涛； 张相林；

【机构】 中日友好医院药学部； 中日友好医院疼痛科；

【摘要】 目的:吗啡是一种阿片类镇痛药,主要通过激动中枢神经系统中的μ阿片受体发挥强效镇痛作用。经外周途径给药的吗啡仅有极小一部分能够进入中枢神经系统,且现实研究中很难准确测定这一比例。鞘内吗啡泵将吗啡直接注入脑脊液,替代口服吗啡,广泛应用于治疗癌症相关的慢性疼痛。鞘内吗啡给药跳过了口服吗啡吸收、代谢等过程直接进入中枢神经系统,因此,鞘内吗啡用量可以被视为口服吗啡进入中枢神经系统的那部分剂量,可用于研究吗啡在体内的PK/PD过程。P-糖蛋白是阿片类药物通过血脑屏障的重要转运体,μ阿片受体是阿片类药物发挥镇痛作用的重要靶点,二者编码基因的多态性可能会对吗啡进入中枢神经系统发挥镇痛作用产生影响。方法:收集因鞘内吗啡泵植入术入住中日友好医院疼痛科的顽固性癌症患者的病例信息,检测ABCB1基因的单核苷酸多态性位点C3435T (rs1045642)的基因型和μ阿片受体编码基因OPRM1基因的A118G(rs1799971)。计算患者阿片类药物的口服剂量与鞘内剂量之间的比值,分析不同基因型之间的差异。结果:在纳入研究的鞘内吗啡镇痛患者中,阿片类药物口服剂量与鞘内给药剂量的比例与ABCB1基因的多态性显著相关。ABCB1基因(3435C>T)为纯合C/C型患者的转运体P-糖蛋白功能最好,阻止吗啡进入中枢系统的作用越强,因此,口服剂量与鞘内给药剂量的比例显著高于纯合T/T型和杂合C/T型患者,杂合C/T型患者的比例显著高于纯合T/T型。OPRM1(A118G)纯合型AA患者的μ阿片受体敏感性最好,因此,阿片类药物口服剂量与鞘内给药剂量的比例也较AG杂合型患者高。结论:由于鞘内给药能够避开血脑屏障,转运体P-糖蛋白在阿片类药物的口服和鞘内给药途径中发挥不同的作用,其编码基因ABCB1的遗传变异与不同个体间转换比例的差异密切相关。研究ABCB1和OPRM1基因多态性对鞘内吗啡的影响,有助于进一步明确吗啡在机体内的PK/PD过程。更多还原