线虫的甲基化表观学

【作者】 刘晓雷； 高飞； 王楠； 刘菁； 赵静； 孙招金； 丁静； 刘明远；

【机构】 吉林大学人兽共患病研究所人兽共患病研究教育部重点实验室；

【摘要】 目的 DNA甲基化作为一种典型的表观遗传修饰现象,其功能及分布已成为当前的研究热点。然而,由于经典模式生物自由秀丽隐杆线虫DNA中并未发现甲基化现象,因此目前主流观点认为线虫基因组中均不存在DNA甲基化现象。为了更好的了解旋毛虫的发育繁殖与寄生过程中的生命特征,深入分析线虫基因组中是否存在甲基化现象,本实验室利用MethylC-Seq和RNA-seq技术首次对旋毛虫表观基因组学进行了较为深入的研究。方法构建高质量的旋毛虫不同时期甲基化基因文库,利用Illumina高通量测序技术对各个文库进行测序,并进一步通过生物信息学技术对旋毛虫不同发育时期基因甲基化水平和可变剪接情况进行了鉴定和分析。结果本研究首先通过对包括旋毛虫在内的11种线虫的基因组进行深入分析,发现仅在旋毛虫基因组中存在编码dnmt3甲基化转移酶的基因,而该酶是从头甲基化所必需的一种酶,因此推测旋毛虫基因组中可能存在DNA甲基化现象。进一步对高通量测序数据进行深入分析,首次发现了线虫中存在甲基化调控机制。在旋毛虫不同的发育时期,DNA甲基化程度变化显著,虫体从出生到成熟DNA甲基化出现了显著上调,且在与寄生相关的基因的表达调控中发挥重要作用。通过对旋毛虫不同发育时期DNA甲基化水平和期特异抗原基因表达水平进行联合分析,发现旋毛虫通过对DNA的甲基化来调控基因的组装(可变剪接)及表达,极大地增加了蛋白质组成的多样性和基因调控的广度,从而更有利于适应寄生环境的变化和机体自身的发育。结论本研究在国际上首次发现了线虫表观遗传学的甲基化调控机制,填补了应用最为广泛模式生物秀丽线虫(C. elegans)缺乏该调控机制的缺憾,同时也改写了长期以来认为线虫中没有该种表观遗传修饰的历史,并使得旋毛虫作为甲基化调控机制研究的模式生物成为可能。同时也使以DNA甲基化做靶标进行抗寄生虫药物研发成为可能,为抗旋毛虫及类似病原药物与预防制剂的开发提供了新的思路。更多还原