脑内LPL表达的变化在高脂饮食影响AD发生发展中的作用及其调控机制

【作者】 李心蕙； 詹志鹏； 安丽；

【机构】 中国医科大学公共卫生学院；

【摘要】 目的β淀粉样蛋白(Aβ)在脑内沉积是阿尔茨海默病(AD)的主要病理表现。高脂饮食对AD的影响尚存在争议,研究表明高脂饮食可增加脑微血管内皮细胞Aβ沉积,但机制不清。脂蛋白酯酶(LPL)与AD密切相关,在脂肪、肌肉及脑组织均高度表达,但脑微血管内皮细胞LPL来自外周组织。高脂饮食可调控外周组织LPL表达而对脑内LPL表达的影响未见报道,LPL是否参与高脂饮食调控脑微血管内皮Aβ沉积亦不清楚。LPL表达受组蛋白乙酰化修饰及mir-29a调节,而高脂饮食可影响组蛋白乙酰化水平及mir-29a表达。因此,高脂饮食是否可通过改变组蛋白乙酰化修饰及mir-29a表达调节脑内LPL水平从而影响AD发生发展值得研究。方法 5月龄APPswe/PS1dE9转基因鼠作为AD模型,喂饲高脂饲料进行干预,连续处理5个月。检测小鼠神经行为学变化、脑内Aβ沉积、脑微血管内皮Aβ/LPL表达、以及大脑皮质、肌肉、脂肪组织中LPL、HDACs、mir-29a表达和Ace-H3K9、Ace-H4K12水平。体外培养SH-SY5Y细胞,分析si-RNA沉默HDACs的细胞LPL、mir-29a表达,以及mir-29a抑制剂及模拟物干预的细胞LPL表达。结果 AD模型组小鼠认知功能下降、脑内Aβ沉积增多,高脂饮食并未影响上述指标变化;高脂饮食增加AD模型组和野生对照组小鼠脑微血管内皮细胞Aβ沉积;AD模型组小鼠大脑皮质LPL mRNA表达升高、脑微血管内皮细胞和脂肪组织LPL表达减少、大脑皮质HDAC1/2/3表达升高及Ace-H3K9/Ace-H4K12水平降低、mir-29a表达下降,高脂饮食可拮抗上述指标的变化;各组小鼠肌肉LPL表达水平未见统计学差异。沉默HDAC1的SH-SYSY细胞LPL表达降低,但mir-29a表达未见改变;沉默HDAC2的细胞mir-29a表达升高,LPL表达下降,而沉默HDAC3结果与其相反;mir-29a抑制剂与模拟物可分别升高和降低LPL表达。结论高脂饮食可改变AD模型小鼠大脑皮质组蛋白乙酰化水平及mir-29a表达,并通过影响脑内及脂肪LPL水平从而影响脑内Aβ分布。更多还原