发育早期PXR激动剂暴露对小鼠成年后药物代谢酶表达的影响

【作者】 王沛； 刘光明； 朱寒寒； 聂亚莉； 韩圣娜； 张莉蓉；

【机构】 郑州大学基础医学院药理学系；

【摘要】 目的:研究发育早期暴露小鼠PXR受体激动剂PCN（pregnenolone-16a-carbonitrile）对药物代谢酶的长期诱导表达作用的影响。方法:以C57BL/6小鼠为动物模型,PCN为模型药物,玉米油为溶媒对照,考察给药剂量和给药时期对发育早期小鼠PXR激活介导的代谢酶长期诱导表达作用的影响。C57BL/6小鼠于出生后5-8天腹腔注射（ip）给予不同剂量PCN,（5-8d）组(0,50,100,150,200 ng·kg^-1·day^-1);不同日龄（5,10,15,25天）C57BL/6小鼠,连续4天,ip给予200 mg·kg^-1·day^-1PCN。均于小鼠60天龄收集肝脏,检测PXR,CYP3A11,CYP2610等药物代谢相关基因mRNA和蛋白表达水平。结果:与对照组相比,雌性小鼠150（5-8d）和200（5-8d）组PXR,CYP3A11和CYP2610的mRNA表达水平显著升高（n=4-9/组,P<0.05）。200（5-8d）组雌性小鼠肝CYP2A4,UGTlAl,ABCC4和OATPLA4,及雄性小鼠肝PAPSS2的mRNA表达显著高于对照组（n=4-9/组,P<0.05）;然而,SULT2A1的mRNA表达水平却低于对照组。与对照组相比,只有雌性小鼠150（5-8d）和200（5-8d）组CYP3A11的蛋白表达水平显著升高（n=4-9只,P<0.05）。此外,200（10-13d）及200（15-18d）组以上基因的表达水平均与对照组相比无统计学差异。结论:发育早期PXR激动剂暴露对代谢酶的诱导表达具有长期影响,且暴露的时间和药物剂量是影响该长期诱导效应的关键因素。更多还原