Regulation of Nogo-B expression in anti-liver steatosis

【作者】 韩际宏；

【机构】 南开大学；

【摘要】 Nogo-B受体NgBR在胆固醇转运、血管新生等方面发挥重要作用,但在病生理中的其他功能不明。我们在研究中发现脂肪肝患者肝脏中NgBRmRNA表达显著降低,预示着NgBR与脂肪肝的发生可能存在联系。基于此,我们构建了NgBR肝脏特异性缺失小鼠,发现与野生型小鼠相比,NgBR肝脏特异性缺失引起严重的脂肪肝和高甘油三酯血症。与此相一致,体外研究发现NgBR缺失的肝细胞系积累大量脂质。机制上,我们发现NgBR缺失导致入核,进而激活了所调控的脂质合成相关基因。敲除能够拮抗NgBR缺失所引起的脂质累积,进一步证明了NgBR所调控的脂质合成与直接相关。因此,NgBR是所介导的肝脏脂肪化的负调控因子,而增加NgBR表达可能具有拮抗脂肪肝发生的作用。在后续寻找调控NgBR表达的药物过程中,我们发现他汀类药物能够刺激NgBR的表达,这预示着人们发现的他汀类药物抑制非酒精性脂肪肝发生与NgBR可能存在联系,因此,我们采用NgBR肝脏特异性缺失小鼠进行研究发现:在野生型小鼠中,他汀类药物抑制肝脏脂肪化,然而在NgBR肝脏特异性缺失小鼠中,这种抑制作用并不显著,说明他汀类药物抑制肝脏脂肪化的作用依赖于NgBR。此外,我们进一步阐明了他汀类药物调控NgBR的分子机制与ERK1/2和AKT相关。综上,我们的研究发现了潜在的治疗脂肪肝的分子靶点,并首次阐明他汀类药物抑制非酒精性脂肪肝依赖于NgBR,这为未来脂肪肝的防治提供了理论基础。更多还原