内质网氧化还原稳态在高同型半胱氨酸血症引起血管内皮细胞功能损伤中的作用

【作者】 吴逊； 冯娟； 王宪； 王志珍； 王磊；

【机构】 生物大分子国家重点实验室生物物理研究所中国科学院； 中国科学院大学； 北京大学基础医学院生理学与病理生理系；

【摘要】 同型半胱氨酸代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)己被证实是包括心血管疾病在内的代谢性疾病独立的危险因素。HHcy导致血管早期病变的重要原因之一为血管内皮细胞功能损伤,己知机制涉及氧化应激、内质网应激和炎症反应等。但内质网应激是否由于内质网内氧化还原调控失衡所致尚不清楚。我们观察在体制作HHcy小鼠的胸主动脉血管有炎症反应以及显著加剧的内质网应激。Hcy也能直接诱导离体培养的人脐静脉内皮细胞(Human UmbilicalVein Endothelial Cells,HnUVECs)内质网应激,其机制为内质网特异的巯基氧化酶Ero1α被Hcy直接激活导致蛋白质巯基氧化增加,其副产物过氧化氢蓄积,并引起内质网氧化还原稳态失衡。通过慢病毒载体在HUVECs中稳定敲低Ero1α或稳定表达抗氧化的内质网特异的谷胱甘肽过氧化物酶GPx7,均能明显减轻Hcy引起的内质网氧化应激。其机制是Hcy可通过激活缺氧诱导因子HIF-1α引起内质网Erolα上调。另一方面如果激活抗氧化转录因子NRF2可以上调GPx7来减轻Hcy引起的内质网氧化应激,进一步发现长期HHcy小鼠血管中NRF2/GPx7通路受到抑制,过表达GPx7能抵抗Hcy引起的内质网氧化应激和内皮细胞的炎症反应。总之,本研究发现Hcy通过激活HIF-1α介导的内质网Ero1α信号通路,最终导致内皮细胞内质网氧化应激和血管过度炎症,从而参与血管损伤的发生和发展。更多还原