¹⁸F标记的苯基苄基醚类Aβ斑块显像剂的研究

【作者】 阳颜平； 崔孟超； 张锦明； 张小军； 张晓阳； 刘伯里；

【机构】 放射性药物教育部重点实验室北京师范大学化学学院； 中国人民解放军总医院核医学科；

【摘要】 本课题组的前期工作发现苯基苄基醚类柔性配体能特异性地与脑内Aβ斑块结合,其中,[¹²⁵I]BOB-4表现出与Aβ₄₂聚集体的高亲和性（K_i=24.3 nM）和优良体内外药代动力学性质,体现出了发展成为用于SPECT显像的Aβ斑块分子探针的巨大潜力^[1]。为了将苯基苄基醚框架转化为适用于正电子显像的Aβ斑块显像剂,本文对该骨架结构进行聚乙烯醇（PEG）链修饰并在末端实现氟-18标记（图1）。体外竞争结合实验表明,二甲氨基取代的配体1与Aβ₄₂聚集体具有较高亲和力（K_i=19.4nM）,而单甲氨基和甲氧基取代的配体亲和力则相对较低（图2）。¹⁸F标记采用一步法,¹⁸F^-离子亲核进攻OTs离去基团制得[¹⁸F]5、[¹⁸F]9和[¹⁸F]10,经衰变校正后标记率分别约为13.8%、8.8%和23.9%。体外放射自显影实验结果表明,具有较高活性的[¹⁸F]5在富含Aβ斑块的大脑皮层区大量浓集,且放射性斑点能与硫磺素-S的染色结果很好的匹配,但[¹⁸F]9和[¹⁸F]10与Aβ斑块的结合则较弱,与其偏低的亲和力相符（图3）。正常小鼠体内生物分布数据表明,[¹⁸F]5、[¹⁸F]9和[¹⁸F]10具有较高的初始脑摄取（7.54-9.95%ID/g at 2 min）和较快的脑清除速率,2 min/60 min脑摄取比值分别为3.2、7.7和9.1（表1）。综上,通过结构修饰优化分子,有望得到兼具高亲和性和优良药代动力学性质的苯基苄基醚类正电子Aβ斑块显像剂。更多还原