¹⁸F标记的苄基哌嗪类σ₁受体PET显像剂的合成及其生物评价

【作者】 王霞； Deuther-Conrad Winnie； Brust Peter； 刘伯里； 贾红梅；

【机构】 放射性药物教育部重点实验室北京师范大学化学学院； Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf,Institute of Radiopharmaceutical Cancer Research/Department of Neuroradiopharmaceuticals；

【摘要】 σ₁受体通过其"分子伴侣"性质调节其他受体或离子通道的活性,与精神分裂症、抑郁症、早老性痴呆等中枢神经系统疾病以及药物成瘾、学习记忆等密切相关。此外,σ₁受体在肿瘤中高度表达。研制对σ₁受体具有高亲和性和选择性的示踪剂可以为中枢神经系统疾病及脑肿瘤的早期诊断提供灵敏的分子探针。本课题组前期研究工作发现用于¹⁸F标记的苄基哌嗪类化合物1对σ₁受体具有高亲和性、高脑摄取值和较好的脑滞留。为了提高化合物在体内的特异性结合,提高其在脑内的清除速率,本文设计合成了类似物6、9a和9b,进行了体外受体配体竞争结合分析,选择性质优良的化合物9a,合成其标记前体,并对其进行¹⁸F标记及其一系列体内外评价。结果与结论:化合物6、9a和9b的合成路线示于图2,中间体和目标化合物均通过了核磁和质谱的确认。受体配体竞争结合实验结果显示,化合物6和9a对σ₁受体均具有高亲和性和选择性（6:K_iσ_i=2.84±0.03 nM,K_iσ₂/K_iσ₁=116;9a:K_iσ₁=3.85±1.14 nM,K_iσ₂/K_iσ₁=49.1）。化合物9b对σ受体的亲和性为K_iσ₁=17.7±7.28 nM,K_iσ₂=168±19.1 nM。选择对σ₁受体具有高亲和性和高选择性的化合物9a,合成了其相应的标记前体,并进行了¹⁸F标记。HPLC分离后,得到放射化学纯度大于99%的示踪剂[¹⁸F]9a,标记率为45-55%。其log D=2.62±0.01,说明该示踪剂具有合适的脂溶性,有利于穿过血脑屏障。生物分布实验结果表明,[¹⁸SF]9a在小鼠脑内初始摄取值较高,为5.94±0.47%ID/g,15 min时脑摄取达最大值（6.39±0.36%ID/g）,且在脑内清除相对较快,达到了预期目的。提前5 min注射氟哌啶醇和SA4503,示踪剂在小鼠脑内的摄取值分别降低了60%和72%,表明[[¹⁸F]9a在小鼠脑内与σ₁受体特异结合。以上结果表明,示踪剂[[¹⁸F]9a值得进行进一步的研究。更多还原