Ⅰ型干扰素抗病毒新机制

【作者】 许娜； 朱文赫； 常影； 侯建成；

【机构】 吉林医药学院生物化学教研室；

【摘要】 I型干扰素在宿主抵抗微生物感染的先天免疫与后天免疫过程中都具有重要的作用。包括控制病原体的状态,调节先天免疫反应,激活后天免疫反应等。I型干扰素家族主要包括两类成员:IFN-α与IFN-β,另外还有IFN-ε、IFN-ω等。不同亚型的I型干扰素在病毒感染过程中发挥不同的调节作用。如IFN-β和IFN-α在控制LCMV感染方面,早期阶段,单独阻断IFN-α或IFN-β均不能起到抑制病毒载量的效果,然而在感染30天后,IFN-β的阻断起到了与IFNAR1阻断一样的效果,而IFN-α的阻断则没有效果,这说明IFN-β在病毒感染的后期能够控制病毒的载量。此外,I型干扰素除具有抗病毒免疫保护效应外,也可能会导致病毒感染中的免疫抑制以及炎症反应,从而使疾病发生恶化。如今,对I型干扰素发挥抗病毒作用的具体机制众说纷纭,本文主要就近几年各学者新发现的I型干扰素抗病毒机制做一简要综述。I型干扰素抗病毒的外泌体机制:众所周知,外泌体在细胞间的通讯中发挥重要作用,参与多种生理、病理过程。研究发现病毒抗性的细胞间传递是扩增干扰素诱导的抗病毒反应的潜在机制。IFN-α可通过外泌体诱导乙型肝炎病毒(HBV)从非允许肝非实质细胞(LNPCs)转移到允许肝细胞。IFN-α处理的LNPC的外泌体富含具有抗病毒活性的分子,被肝细胞内化后,可介导抗病毒分子的细胞间转移。且外泌体也有助于IFN-α对小鼠肝炎病毒A59和小鼠中的腺病毒的抗病毒反应。因此,IFN-α通过促使细胞分泌的外泌体所携带的具有抗病毒作用的蛋白和核酸等分子,在细胞间传递后发挥抗病毒作用是I型干扰素抗病毒的一种新机制,这对今后开发治疗慢性乙肝和其它病毒感染性疾病的新药有重大意义。I型干扰素抗病毒的免疫代谢机制:另一种I型干扰素新的抗病毒机制是从免疫代谢角度进行阐明:I型干扰素可促进浆细胞样树突状细胞(pDCs)的脂肪酸氧化(FAO)增强,这一作用是支持pDCs快速激活及发挥分泌功能的关键;而且该代谢调节作用是I型干扰素发挥免疫功能抑制病毒复制的重要机制之一。FAO、OXPHOS和PPARα是治疗性调节I型干扰素下游作用的潜在靶标。病毒的侵染引发的I型干扰素的产生会导致细胞中FAO的变化,这一变化进一步产生了细胞的抗病毒效应。而通过进一步的检测,发现这一过程依赖于细胞中线粒体对于丙酮酸盐的摄入以及脂肪酸的合成。I型干扰素抗病毒的负调控机制:I型干扰素的负调控机制,可能有助于病毒逃避免疫消除。病毒感染的巨噬细胞中,凝集素家族成员Siglec1的表达会上调,这取决于IFN/JAK/STAT1信号通路。Siglec1被发现可负调节病毒感染而引发I型干扰素产生。即Siglec1与DAP12联合招募并激活SHP2的支架功能;SHP2然后招募E3泛素连接酶TRIM27,其通过在Lys251和Lys372处的K48连接的泛素化诱导TBK1降解。因此,病毒感染诱导的Siglec1上调反馈抑制I型干扰素的产生并抑制抗病毒先天免疫应答。另外,TET3也能够负向调控I型干扰素的合成,并且该过程并不依赖于DNA去甲基化。这不仅说明TET3在免疫细胞中可发挥信号蛋白作用进行基因调控,还将有助于开发预防I型IFN相关疾病的新策略。更多还原