一个中国汉族家庭中TNNI3的双杂合突变导致肥厚型心肌病

【作者】 郑华； 黄华洁； 吉志松； 阳奇； 喻秋霞； 刘翠娴； 熊符；

【机构】 南方医科大学南方医院心胸科； 南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室；

【摘要】 肥厚型心肌病(HCM)是最常见的单基因遗传性心脏病,发病率大约为1/500。在本研究中,我们调查研究了患HCM的携带TNNI3突变的一个中国汉族家庭以及该突变基因的分子机制。从家庭成员获取外周静脉血,通过DNA分析筛选出两个突变。使用生物信息学分析,亚细胞定位和Western印迹分析两种突变的分子发病机制。Sanger测序显示有两个突变,e.235C>T和c.470C>T,均是点突变,分别位于TNNI3基因的四号外显子和六号外显子。先证者(Ⅱ-1)和她的弟弟(Ⅱ-2)被诊断患有HCM,且携带两种突变,而他们父母只携带其中一个突变,无显著的临床症状。TNNI3的物种间氨基酸序列分析显示这两个位点高度保守。亚细胞定位实验表明,COS-7细胞中GFP标记的野生型蛋白和突变型蛋白均定位在细胞核。功能性分析结果表明,双重杂合突变体的蛋白表达相对于野生型增高。我们的研究结果表明,参与HCM发病机制的TNNI3突变基因导致蛋白质过度表达,而从产生获得性功能。该结果为研究TNNI3的突变基因发病机理奠定了基础。更多还原