以离子通道为靶点的高通量药物筛选和状态依赖性钠通道阻断剂的分子机制研究

【作者】 于海波； 吴莹； 李敏； 王晓良；

【机构】 中国医学科学院药物研究所；

【摘要】 离子通道是一类重要的膜蛋白家族,参与许多重要的生理过程,遗传学突变可导致一系列离子通道疾病,与人类的生活息息相关。离子通道参与许多疾病的发生发展,某一种疾病又与多种离子通道相关。目前离子通道已跃居为仅次于GPCR的第二大药物靶点。离子通道高通量药物筛选仪器尤其是荧光自动化筛选仪器和自动化膜片钳仪器的问世,已经大大地推进了离子通道药物发现的进程。钠通道对于可兴奋性细胞的动作电位起始和传递具有重要的作用。由于Nav1.7钠通道的基因突变可导致疼痛综合征,因而其已被公认为开发疼痛治疗制剂的重要靶点。本研究优化了一个整合的检测方法,可以同时检测多种状态依赖性的钠通道阻断剂。本报告将从高通量药物筛选过程中鉴定的钠通道阻断剂出发,从中选择代表性状态依赖性钠通道阻断剂,对相应的作用机制做了进一步深入剖析。本研究发现的钠通道阻断剂均可显著的缓解炎症性疼痛中的热敏感疼痛和机械刺激性疼痛行为,进一步验证了钠通道为疼痛靶点的可靠性。更多还原