肝纤维化诱导的对致死性损伤的耐受保护作用

【作者】 白丽； 孔明； 丁美； 张晓慧； 陈煜； 韩源平； 段钟平；

【机构】 首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心；

【摘要】 [目的]:证明肝纤维化可诱导产生对致死性损伤的耐受保护并分析其相关分子事件。[方法]:建立CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型,于纤维化6周时给予致死剂量的CCl4、D-GalN/LPS、APAP进行攻击,以同样处理的正常小鼠作为对照。根据小鼠死亡率、转氨酶水平、肝脏病理改变、肝组织炎性基因表达来评估损伤程度。免疫荧光及免疫组化法检测HMGBl蛋白的表达。分别于纤维消融的不同时间点(3d、9d、15d)给予30%CCl4攻击,观察纤维消融期间损伤耐受程度的变化。[结果]:纤维化小鼠接受致死剂量的CCl4、D-GalN/PS及APAP攻击后,其死亡率显著低于同样处理的正常小鼠(0%vs 40%、0%vs 80%、20%vs 100%)。转氨酶水平及肝组织学检查结果也呈相同趋势。接受致死性攻击后,纤维化组的IL-1β、MMP-9、MMP-13 mRNA及HMGB1蛋白表达的升高程度显著低于正常组,其表达水平与未攻击纤维化小鼠相近。纤维消融第3d、9d、15d,小鼠的纤维化程度及肝脏病理损害逐渐减轻,而接受CCl4攻击后其肝损害程度逐渐加重。[结论]:CCl4诱导的肝纤维化小鼠可产生对多种致死性损伤的耐受保护作用,此时在急性损伤中高表达的IL-1b、MMPs以及HMGB1广泛沉寂。这种保护性损伤耐受会随着纤维化的消融而逐渐减弱乃至消失。更多还原