多受体平衡紊乱导致的CRH过度驱动与抑郁症发病的新机制

【作者】 周江宁；

【机构】 中国科学技术大学生命科学学院；

【摘要】 近年来抑郁症发病的应激假说受到高度关注。下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元是调节应激反应的中枢驱动因子。我们的工作以核受体家族对下丘脑室旁核CRH神经元的调控为切入点,发现CRH神经元上存在有雌激素受体(ERα),在抑郁症患者ERα与CRH共存的神经元数目明显高于对照组,为雌激素调控CRH的活性,提供了细胞受体水平的结构基础(Brain,2005)。我们进一步观察到视黄酸受体(RAR)也与室旁核内CRH神经元共表达,CRH基因启动子部位存在RAR反应单元(RARE),视黄酸通过RARα与RARE结合并促进CRH的基因表达(Biol Psychiatry,2009)。体内给予视黄酸的活性成分-全反式视黄酸(ATRA)可以诱导动物产生抑郁样行为改变,并伴有视黄酸信号通路和CRH的改变(Eur Neuropsyehopharmacol,2010)。雄激素的代谢产物3β-diol可通过ER通路显著增加CRH和AVP启动子的活性(Neuropharmacology,2008)。糖皮质激素受体的拮抗剂mifepristone治疗抑郁的机制可能与快速恢复应激诱导的海马突触可塑性变化有关(Neuropsychopharmacology,2007)。根据抑郁症患者下丘脑室旁核激光显微切割和多组受体基因表达的结果 ,我们提出关于抑郁症发病的一种新观点:调控下丘脑CRH神经元活性的多组兴奋性和抑制性受体间的平衡紊乱可能是抑郁症发病的最后共同通路(Mol Psychiatry,2008)。更多还原