E3连接酶在阿尔茨海默病中的机制初探

【作者】 洪小琦； 刘杰； 卞敏娟； 余梅； 黄芳；

【机构】 复旦大学上海医学院 医学神经生物学国家重点实验室；

【摘要】 阿尔茨海默病(AD)是一种常见的老年变性脑病,在世界范围内的发病率逐年增加,给社会和家庭带来了严重的负担。在AD病人脑内普遍存在蛋白沉积的现象。而在沉积物中,泛素是其主要成分之一,可见泛素蛋白酶体系统(UPS)的异常与AD的发生密切相关。我们利用实时定量PCR的方法,检测了不同年龄阶段小鼠(3个月、6个月和18个月)的皮层和海马部位泛素蛋白酶体系统相关的一些基因的表达,包括:E1(如Uba1);E2(如Ube216、Ube2d1);E3(如Cb1、Cb1-b、UCH-L1、Parkin、CHIP、Itch、Siah2、Cdc23、Ccnf、Cullin1),发现所选基因的表达存在各自的变化规律,而且多个E3连接酶mRNA随衰老进程发生了显著的改变。因而,多种E3连接酶功能的异常可能参与了衰老进程相关疾病如AD等的发生。E3连接酶Cb1、Cb1-b、Parkin、UCH-L1都存在差异表达。我们用Parkin转基因小鼠开展行为学研究,初步表明Parkin具有改善小鼠学习记忆的作用。下一步将在Parkin/APP/PS1三转基因鼠中研究Parkin对小鼠AD进程的影响。并在体外细胞水平上过表达或干扰E3连接酶(如Cb1、Cb1-b、Parkin、UCH-L1)研究其对神经元的形态、存活、泛素化水平等的影响,以期进一步揭示E3连接酶和阿尔茨海默病的关系。更多还原