HIV-1蛋白酶抑制剂靶点的广谱性研究

【作者】 黄琦； 高军； 康宏； 刘琦； 曹志伟； 朱瑞新；

【机构】 同济大学生命科学与技术学院； 上海海事大学信息工程学院； 上海生物信息技术研究中心； 辽宁中医药大学药学院；

【摘要】 背景:HIV-1蛋白酶是治疗艾滋病的主要靶点之一,然而其非常高的突变率成为了治疗该疾病的一大瓶颈。找到一种能有效预测对突变病毒株具有抗病毒能力的药物的方法,对于艾滋病的临床治疗将有很大帮助。为此,我们引入能够同时对多个蛋白与多个配体的相互作用进行预测的"蛋白质化学计量学"模拟（proteochemometric modeling,PCM）方法,对不同化合物针对HIV-1蛋白酶的多种病毒株的活性谱进行了研究。方法:我们首先从PDB数据库中收集了160个具有活性数据（Ki）的蛋白-配体复合物结构,其中包含92个化合物和47种HIV-1病毒株;用支持向量回归来构建PCM模型,分析现有HIV-1蛋白酶抑制剂对各种病毒株的抑制能力。与传统的QSAR模型不同,PCM模型需要同时对受体和配体进行描述。在本研究中,我们选择由氨基酸的理化性质z1-z5-scales对受体进行描述;配体则同时选用了两套常用描述符:通用描述符（general descriptors,32个）和类药性描述符（DrugLikeIndex,28个）。此外,与目前其它PCM模型中仅通过将蛋白描述符和配体描述符相乘生成交叉项不同,本研究中,我们尝试将更具有实际意义的蛋白-配体相互作用指纹（PLIF,Protein Ligand InteractionFingerprint）用作构建PCM模型中的交叉项。结果:通过对受体描述符,与两种配体描述符:通用描述符（L32）和类药性描述符（L28）,不同交叉项（L32×P,L28×P,PLIF）,及是否使用交叉项等进行多种组合,一共构建了9个PCM模型,其中四个模型都具有较好的预测能力(Q_ext²>0.7)。结果进一步表明:1、我们新引进的这一蛋白-配体相互作用指纹是优于原先相乘交叉项的(只用交叉项:PLIF Q_ext²=0.7214,L32×P Q_ext²=0.6931,L28×P Q_ext²=0.6622;蛋白、配体描述符加上交叉项:P_L32_L32×P Q_ext²=0.6981,P_L32_PLIFQ_ext²=0.8062,P_L28_L28×P Q_ext²=0.6516,P_L28_PLIF Q_ext²=0.771)。2、针对PCM模型中引入受体-配体交叉项的研究中,我们新采用的PLIF能有效地提高PCM模型的预测能力(P_L32_PLIF Q_ext²=0.8062,P_L32 Q_ext²=0.7158;P_L28_PLIF Q_ext²=0.771,P_L28 Q_ext²=0.5767),但是常用的相乘交叉项却未必能提高模型的预测能力(P_L32_L32×P Q_ext²=0.6981,P_L32 Q_ext²=0.7158;P_L28_L28×PQ_ext²=0.6516,P_L28 Q_ext²=0.5767)。结论:通过引入蛋白-配体相互作用指纹PLIF作为PCM模型中的交叉项,本研究得到多个研究HIV-1蛋白酶抑制剂是否具有靶点广谱性的理论模型,这些模型将为进一步筛选HIV-1蛋白酶抑制剂提供了坚实基础;同时本研究也表明PLIF无论是从理论上还是实用上均是一个更好的受体-配体的交叉项。更多还原