锌调控Aβ降解和Aβ形成的双重作用进展

【作者】 田卫群； 李燕； 尹君；

【机构】 武汉大学基础医学院生物医学工程系； 武汉大学基础医学院； 武汉大学基础医学院病理生理学系；

【摘要】 胰岛素降解酶(IDE)和去整合素与金属蛋白酶(ADAM)在清除大脑β淀粉样肽(Aβ)纤维方面可能起决定性作用。锌离子是IDE的组成成分,可以影响IDE的活性,从而影响Aβ的降解。锌又作为重要的神经化学因子在Aβ的聚集过程中起重要作用。体外研究表明,微摩尔浓度Zn2+能促进可溶性Aβ迅速沉淀为抗IDE酶降解的淀粉样肽纤维聚集体。Aβ(1-40)、Aβ(1-42)对锌的亲和力是相同的,Zn2+与Aβ(1-40)有两处结合位点,一个为高亲和力(KD=107nmol/L)结合位点,另一个为低亲和力(KD=5.2μmol/L)结合位点。与Zn2+缔合作用对Aβ共沉淀很可能是必需的,因为Aβ(1-40)在生理浓度下是热力学可溶的,Zn2+可能降低了Aβ沉淀的动力学势能垒,而对Aβ的热力学溶解度仅有微小的影响。应用分子动力学模拟方法研究不同环境下Zn2+与Aβ(10-21)的键合模式,结果显示Zn2+诱导Aβ(10-21)聚集的基本形式是以锌桥键His13(NT)-Zn-His14(NT)将不同Aβ(10-21)交联起来,这种交联使体系能量急剧下降,有效增加了斑点核结构的稳定性,说明Zn2+是稳定Aβ(10-21)聚集体的重要结构因素之一。对Zn2+转运蛋白3(ZnT3)的研究表明,大脑中淀粉样蛋白沉淀的形成可能与Zn2+的代谢失衡有关。在Tg2576/ZnT3-/-后代,大脑Aβ沉积几近消失。ZnT3位于突触的囊泡膜中,它以一种尚未明了的机理将约占大脑总锌量30%的Zn2+转运进囊泡。在神经递质传递过程中,Zn2+以一种可交换的低亲和性结合形式被释放出来,释放过程使胞外Zn2+浓度可高达300μmol·L-1左右;然后,突触通过一种能量依赖的快速吸收过程将胞外Zn2+回收,仅在裂隙间维持约<500nmol·L-1的基础水平。这种高效的、能量依赖的Zn2+流动过程极易造成能量损耗,而能量供应的不足可能导致Zn2+的回收不畅而淤积胞外,进而引发Aβ沉淀。已经证明在神经递质传输过程中突触所释放的Zn2+在Aβ斑块的形成中起着主要作用,这可能是Aβ沉淀先从神经突触部位发生的原因。研究表明Zn2+也是ADAM家族成员(主要指ADAM9、10、12和17)分子中金属蛋白酶结构域的重要组成部分,约由200个氨基酸组成,其活性位点具有锌指结合的共有基本氨基酸序列:HEXGHXXGXXHD,三个H结合Zn2+,G发生转角,E是催化位点,ADAM9、10、12和17都含有这段保守序列,功能实验证实它们具有α分泌酶的生物学功能,因而能阻止Aβ的形成。综上结果提示:锌离子作为构成IDE和ADAM等金属蛋白酶结构域的重要组成因子,可能具有调控Aβ降解和Aβ形成的双重作用。更多还原