遗传缺陷是婴儿肝内胆汁淤积症的重要原因

【作者】 王建设； 王晓红； 俞蕙； 刘丽艳； 傅海燕； 王中林； 张绍人； 方玲娟； 朱启镕；

【机构】 复旦大学附属儿科医院儿童肝病中心；

【摘要】 目的胆汁淤积是婴儿期肝病的最常见表现。基于近年分子医学的进步,越来越多由于遗传缺陷引起的肝内胆汁淤积综合症被不断发现,并因此国际上对婴儿肝炎的病因认识已进入一个新的阶段。然而其中众多疾病从未或很少在我国报道过,本研究的目的是通过基因研究明确这些遗传缺陷疾病是否在我国存在,尤其是在我院肝内胆汁淤积患儿(主要来自华东地区)中的意义。方法自2004年开始,经过医院伦理委员会批准后,对来我院就诊的肝内胆汁淤积症患儿进行遗传学筛查,或根据患儿的临床特征,针对性地进行基因分析、Western Blot和免疫组化研究。符合下列条件的患儿作为研究对象:1.结合胆红素升高起病于3月龄以前;2.结合胆红素>2mg或>20%;3.对可导致婴儿结合胆红素升高的常见致病因素进行筛查以排除外科因素及药物、内分泌异常、伴多脏器障碍的先天性宫内感染等引起的肝损伤;4.家属同意进入研究者。结果对31例伴有多种氨基酸血症(包括质谱诊断为酪氨酸血症、瓜氨酸血症、继发于肝病表现或诊断不明)的肝内胆汁淤积症患儿进行SLC25A13全部外显子和所有已知突变分析,发现26例Citrin缺陷病,并发现4种新突变,包括剪接位点突变IVS6+1G>A,缺失突变1092-5del4,错义突变L85P和R585H。筛查115例肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因最常见突变,检出率8.7%。对24例临床符合低GGT进行性肝内胆汁淤积患儿进行ABCB11和ATP8B1基因测序,发现9例为FIC1缺陷病,7例为BSEP缺陷病,并发现连锁突变P209T和IVS6+5T>G是中国人群中的ATP8B1基因的热点突变类型;对11例临床疑似Alagille综合症患儿进行测序,发现9例为JAG1基因缺陷;对1例提示胆盐合成缺陷者基因分析,发现为胆盐合成缺陷1型。筛查4例质谱检测怀疑酪氨酸血症1型患儿,均未检测到基因突变。结论先天性遗传缺陷是我国,尤其华东地区婴儿肝内胆汁淤积症的重要原因,尤以Citrin缺陷症最为常见。Alagille综合症、FIC1缺陷、BSEP缺陷、胆汁酸合成缺陷等也必须鉴别诊断。血液氨基酸和肉碱谱分析对部分疾病提示诊断有重要意义,但明确诊断依赖于基因研究。更多还原