基于神经网络的药动学-药效学结合模型评价丹参素心血管活性

【作者】 陈渊成； 曹婉雯； 曹媛； 张琳； 常勃勃； 杨文亮； 柳晓泉；

【机构】 中国药科大学药物代谢动力学研究中心；

【摘要】 目的:提出基于神经网络的药动学-药效学(PK-PD)结合模型,对丹参主要活性成分丹参素心血管活性的贡献率进行评价。方法:构建包括药动学网络和药效学网络在内的神经网络模型,根据药理机制适当拆分药效网络,计算输入层到隐含层、隐含层到输出层权重系数的乘积,根据乘积矩阵中各元素所占百分比获得贡献率。以大鼠冠脉结扎引起的急性心肌缺血为病理模型,考察丹参素对肌钙蛋白T(cTnT)、高半胱氨酸(Hcy)和还原型谷胱甘肽(GSH)等指标的影响,建立神经网络模型。结果:网络结构对贡献率有显著影响,结构固定时,贡献率有较好的稳定性和重现性。急性心肌缺血引起Hcy和GSH水平的显著下降(P<0.05),使cTnT明显升高(P<0.05),丹参素对这些指标有一定改善作用(P<0.01)。在神经网络模型中,药效网络拆解为两部分,输出分别为Hcy和cTnT、GSH。贡献率计算结果表明,丹参素血药浓度对GSH的影响最大,然后依次是cTnT和Hcy,提示丹参素的邻二酚结构有显著抗氧化活性,同时对其它指标也有一定影响。结论:基于神经网络的PK-PD结合模型较好地评价了丹参素心血管活性的贡献率。丹参素的心血管活性通过多条通路的调节实现,具有多靶点作用特征。更多还原