17q21．31倒位多态区域单体型结构与连锁不平衡模式分析

【作者】 陈伟； 邓立彬； 曾长青；

【机构】 中国科学院北京基因组研究所； 中国科学院研究生院； 南昌大学医学院；

【摘要】 染色体倒位是一种基因组结构多态,稳定遗传的人片段倒位在杂合子状态下可抑制区域内 DNA 重组,产生不同于全基因组背景的连锁不平衡(Linkage Disequilibrium,LD), 因而在研究基因转换、自然选择、人群分化中有重要作用。然而,大多数大片段倒位多态引起的表型变化有限而具有普遍隐匿性,极大限制了对其分布、频率及其对于重组率的影响的了解。17q21.31(41Mb-41.9Mb,NCBI Build35)是少数已知稳定遗传的人类大片段倒位多态之一。然而,目前对其研究仅限于根据单体型图计划(HapMap)的欧裔样本定义的两个 tag SNP 来估计人群频率。由于单体型结构的人群差异,这种方法会导致对于倒位频率估计的偏差。为了探索倒位的进化和对于 LD 模式影响,本研究利用新近完成的对于人类基因组多样性计划 (Human Genome Diversity Project,HGDP)所提供的多人群高密度分型数据,详细描绘了 17q21区域单体型结构利重组率在全球的分布模式,并进而分析了重组与倒位多态的相关性。首先,我们用 HGDP 中808个体(非洲、中东、欧洲、南亚、东亚、大洋洲、美洲,共29个人群)的分型数据构建了17q21的1616条单体型,通过主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)推断各人群的倒位频率,然后在 HapMap 数据中选取与 HGDP 相同的位点进行 PCA 分析,以验证方法的可信性。对于 HGDP 与 HapMap 的 PEA 比较表明两组数据聚类模式相同, PCA 可以准确推断人群单体型分化状态以及倒位频率。HGDP 单体型分析显示17q21的倒位频率具有高度人群特异性,在非洲只有:1%,而在中东和欧洲可高达25%。而且,在人类继续向亚洲方向的迁徙中,又呈现由南亚的10%到东亚和美洲的1%以及大洋洲的0%这一逐渐下降的趋势。进一步的进化树分析同样表明:在"走出非洲"之后,17q21 的倒位频率以及单体型种类在中东地区明显增大,随后沿迁徙方向单体型种类显著减少。以上两种分析揭示了17q21区域在人类迁徙中的分化状态,显示倒位单体型在中东和欧洲区域受到了地区特异性的正选择。进而为了研究倒位多态对于重组的影响,我们利用 Composite Likel ihood Method 分析了29个人群的重组率。在17q21倒位区域外部40.8Mb 的一个人群共有重组热点上,重组率与倒位多态无明显相关,而接近基因组背景,即随着人类迁徙重组水平逐渐下降。然而,在倒位区域内部41.1Mb 附近的一个热点区域的重组率水平明显随倒位频率升高而下降,表明倒位多态的单体型结构确实影响相应区域 LD 模式,倒位发生可抑制同一区域的 DNA 重组。这些结果将对于精确建立人群特异的重组模型提供重要参考,并为研究倒位结构内部的基因转换提供信息。对于17q21的基因转换证据正通过测序确定。更多还原