遗传性耳聋致病基因的鉴定、分子流行病学及临床应用研究

【作者】 袁慧军； 戴朴； 陈静； 程静； 杨淑芝； 孙勍； 孙悍军； 韩冰； 王幼勤； 龙墨； 陶然； 冯国鄞； 翟所强； 刘学忠； 杨伟炎； 韩东一； 贺林；

【机构】 解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科解放军总医院耳鼻咽喉研究所； 武警总医院耳鼻咽喉头颈外科； 贵州省人民医院听力中心； 中国聋儿康复研究中心； 上海交通大学Bio-X命科学研究中心； 上海交通大学Bio-X生命科学研究中心； 美国迈阿密大学医学院耳科研究所；

【摘要】 耳聋具有高度的遗传异质性,迄今已发现70多个基因的突变可引起非综合征型耳和综合征型耳聋。本研究团队在过去的十二年中在国家"863"高科技项目及国家自然科学基金的资助下,系统开展了聋病遗传资源的收集保存和聋病分子遗传机制和分子流行病学研究, 深入甘肃、河北、河南、黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、陕西、山东、山西、安徽、广东、江苏、江西、浙江、云南、贵州、新疆、西藏等全国28个省市自治区,系统地收集了涵盖各种耳聋遗传方式的大小家系357个,散发耳聋病例4378例。已建成目前国内最大的聋病遗传资源中心,建立了完整的遗传性耳聋遗传资源收集和保存网络。应用全基因组扫描连锁分析定位了四个 DFNA 耳聋基因位点和两个 X-连锁耳聋家系,明确了致病基因突变(DFNA5,COCH, MY07A 和 EYA4),揭示了 DFNA5和 COCH 罕见的分子致病机制和临床表现。发现了一个与 X- 连锁耳聋相关的新的基因,相关的功能研究正在进行中。2004年本研究团队启动了全国性的耳聋分子流行病学调查,通过 GJB2、SLC26A 常见突变和线粒体基因 A1555G 突变的筛查,发现各地区均具有明显的频率差异,总体上南方人群发病率高于北方人群发病率,发现了 SLC26A4基因突变在中国前庭水管扩大综合征人群中的高发现象,建立了症状前基因检测方法,发现了47个国内外未报道的新突变,绘制了详细的 SLC26A4基因突变图谱,这项研究对于发现耳聋的遗传学规律和进行常规的临床基因诊断具有重要的指导意义。本研究团队和博奥生物有限公司已经初步建立了可对11个最常见耳聋基因突变位点进行检测的基因芯片技术,经515例验证。芯片检测结果和测序结果完全吻合,初步解决了核基因组突变检测芯片的设计难题,结合我们已经获得的全国大部分地区的聋病分子流行病学数据,我们所设计11 位点耳聋常见突变芯片可以覆盖中国重度耳聋群体中98%GJB2,80%SLC26A4,以及90%线粒体相关药物性耳聋患者。本研究团队自主研制了《母系遗传性耳聋线粒体基因 A1555G 突变检测试剂盒》,经国家生物医学中心鉴定验证检测准确率达到100%。本试剂盒已于2006年获得国家发明专利授权,并获得军队新制剂批号,正在中请国家药监局批号和进行产业化进程。正在发展的 PDS 诊断试剂盒可以对90%的大前庭水管综合征可做出明确的诊断,此类试剂盒的研制和应用将在全国范围内推广针对大前庭水管综合征这一特殊耳聋高发群体的基因诊断。通过对已完成的5000多例耳聋基因诊断研究结果的总结提示,现阶段约四分之一的新生聋儿在产前可以得到明确的基因诊断,耳聋基因诊断在耳聋出生缺陷的预防上大有可为。更多还原