纵向研究比较MUNE与其他定量检测指标在ALS中的应用

【作者】 刘小旋； 郑菊阳； 张朔； 张俊； 康德； 樊东升；

【机构】 北京大学第三医院神经科；

【摘要】 目的:目前尚没有药物能阻止或逆转ALS病情发展。由于每个病人的首发症状和病情进展的速度和程度不同, 造成个体间差异较大,临床试验中很难用单一指标客观、敏感地反应病情变化。目前常用的主要观测指标有最大自主等容收缩力(MVIC)、神经功能等级评分(FRS)和生存时间等,但均存在明显缺陷。本研究通过横断面调查,探讨CMAP波幅和 MUNE这两种客观的电生理指标的相互关系及其与肌力改变、临床评分和病程的关系,并进一步通过纵向观察,揭示MUNE 和CMAP波幅的改变是否能够敏感的反应ALS病情变化和为病人分型、预测病人的病情发展速度。另外,将MUNE和病程结合观察,建立基于MUNE的线性估测值,观察与常用预测指标相比,能否有力的预测生存时间。方法:112例符合确诊或拟诊标准的ALS患者,采用半自动递增法测量双大、小鱼际肌MUNE,并与相应CMAP波幅、肌力,Appel ALS等级量表评分 (AALSS),ALS功能等级量表评分(ALS-FRS)进行比较研究。根据下列入选标准纳入73例患者进行纵向研究:1)21-80 岁;2)病程≤3年;3)神经功能评分≥12分;4)知情同意。将入选时间定位基线时间,于3、6、12月后复查MUNE、CMAP波幅、肌力,AALSS、ALS-FRS、用力肺活量。部分病人进行生存时间分析,采用Kaplan-Meier方法比较不同估测值水平患者生存时间的差异,最后用Cox风险比例模型筛选最有力的预测因子。结果:半自动递增法测量MUNE稳定可行,在正常对照中相关系数为0．71-0．85(P<0．05),变异系数为14．96-31.25％,在ALS病人中相关系数为0．95-0．99(P<0．01),变异系数为1．02- 11．55％,可作为一个良好的工具监测ALS病情进展。112例病人中单侧肌力正常或接近正常49例,26例(53．06％)出现 MUNE下降,其中7例(26．92％)大于正常低限的70％,出现CMAP波幅下降16例(32．65％),10例(62．5％)大于正常低限的 70％,下降例数和幅度差异均有显著性(x2=4．167,P=0．041;x2=5．203,P=0．023)。说明MUNE变化时间和幅度均早于波幅改变和肌力改变。MUNE和CMAP波幅(r=0．72,P<0．01)与肌力(r=0．554,P<0．01)呈显著正相关性,与病程均无明显相关(r=- 0．187,-0．167,P>0．05),与APPEL(r=-0．401,-0．509,P<0．01)呈显著负相关、FRS(r=0．244,0．415,P<0．05)呈显著正相关性, CMAP与AALSS和ALS-FRS,MRC的相关性好于MUNE。纵向研究计算各检测指标3、6、12月与基线相比的累积变化率, 其中MUNE在前3个月下降率最大,约为50．47％,而后依次为CMAP波幅、AALSS、FVC、MRC、ALS-FRS,后半年MUNE 的下降率约为前3个月的一半,而其他检测指标的变化率则较前半年有增长趋势。说明早期MUNE的下降较为敏感。根据 MUNE和CMAP就诊3个月的变化率可将ALS患者分为三类:1)急进重症型:MUNE和CMAP的下降率均超过50％,此种病人年评分变化率大,预后差;2)匀速进展型:MUNE下降率超过50％,CMAP下降少于50％,此类病人有一定的代偿机制,预后较好;3)缓慢进展型:MUNE下降小于50％,CMAP的下降小于50％甚至更低,说明患者自身的病情进展较慢,且侧枝芽生代偿能力好,临床评分保持较轻的变化,预后相对最好。基于MUNE的线性估测方法可以从疾病进展的某一点判断病情,从而将病人分层,有力地预测生存时间。我们推荐的分界点是-2．5/月,FVC估测值的分界点为-50／月。病人来诊时估测值大于二者的生存时间较短,反之较长。(P<0．05)。MUNE的线性估测值是较FVC的线性估测值、MUNE的实测值、年龄、起病部位更有力的预测因子,MUNE估测值每上升一分,死亡风险下降为前者的0．723倍。结论:MUNE代表疾病进展的真正速度,可较其它测量指标更为早期、敏感地反应ALS的病情进展。MUNE和CMAP或与病程相结合,可以为病人分层,从而使临床试验的结果更加趋于一致。基于MUNE的线性估测值可以较年龄、起病部位和用力肺活量更为有力的预测生存时间。更多还原