盐酸氟桂利嗪注射液对Beagle犬长期毒性的试验研究

【作者】 华海婴； 叶启霞； 朱建立； 腊胜明； 戈士文； 王筠；

【机构】 河南省医学科学研究所；

【摘要】 目的:对化药二类新药盐酸氟桂利嗪注射液进行重复给药的毒性研究,并作出评价。方法:将24只Beagle犬随机分为4组,每组雌、雄各3只,连续60天静脉滴注盐酸氟桂利嗪注射液,剂量分别为5．0,9．0和13．0 mg·kg-1·d-1(相当于临床最大拟用量的30,54和 78倍),对照组给予等容量的溶剂-生理盐水注射液。结果:盐酸氟桂利嗪注射液13．0 mg·kg-1·d-1剂量组3／6动物给药4～15天后出现间断性药后不同程度地活动减少,精神萎糜、偶有步态蹒跚、呕吐或流涎,该反应1-2小时后均逐渐恢复正常。给药23天后13．0 mg·kg-1·d-1 剂量组各动物均出现间断性上述药后反应体征,其中1／6动物反应较重,出现药后不能站立, 偶有肌肉强直和四肢抽搐等,其恢复时间延长至1．5-4小时。给药42天后,9．0 mg·kg-1·d-1剂量组1／6动物也出现药后活动减少、精神萎糜、少量流涎等。13．0 mg·kg-1·d-1剂量组2／6动物出现程度不同地药后较重的毒性反应,表现为药后卧地不起、口吐白沫、对外界干扰无反应、毛发蓬松,偶有肌肉强直、头颈后仰等体征,且恢复时间相对较长。给药50-60天时,13．0 mg·kg-1·d-1剂量组2／6动物较重的毒性反应加剧,输液后即刻出现四肢强直,抽搐或不自主运动、颈部后仰、意识短时间消失等,恢复站立的时间延长至2-4小时。该组其它动物药后反应体征也较前加重。9．0 mg·kg-1·d-1剂量组2／6动物出现间断性药后轻度反应体征,但恢复时间较短。13．0 mg·kg-1·d-1剂量组动物体重增长减慢,但与对照组比较无明显差异,余各组体重增长无差异。5．0 mg·kg-1·d-1剂量组动物在给药及恢复期间,无任何毒副反应。给药30,60 天及30天恢复期结束时分别检测受试动物心电、血液学及血液生化学指标未见异常,给药 60天及恢复期结束时分别作各脏器系数测定均在正常范围。各用药组测定值与溶剂对照组之间无显著性差异。给药60天结束后各组2／3动物(雌、雄各2只)经病理组织学检查发现, 13．0 mg·kg-1·d-1剂量组2／4动物出现肝细胞肿胀,并见肝细胞退变与少数白细胞浸润,2／4动物肝细胞呈索状排列、肿胀,可见散在少数肝细胞坏死与白细胞浸润(点状坏死)。2／4动物脾窦充血扩张,窦壁与腔内见明显白细胞浸润。3／4动物肾小球微血管扩张充血与明显白细胞浸润,近曲小管肿胀;9．0 mg·kg-1·d-1剂量组1/4动物肝细胞肿胀,可见退变与少量白细胞浸涧。2／4动物肾小球轻微扩张,伴有少量白细胞浸润。余脏器未见异常。恢复期结束时各组余下1／3动物(雌、雄各1只)主要脏器病理组织学检查均未见异常。结论:静脉滴注13．0 mg·kg-1·d-1盐酸氟桂利嗪注射液对Beagle犬毒副反应的靶器官为肝、肾、脾,无毒性反应剂量为5．0 mg·kg-1·d-1。更多还原