6-烃氧基-[1，2，4]三氮唑-[4，3-a]-2，3-二氮杂萘衍生物的合成及其抗惊厥活性的研究

【作者】 张蕾；

【导师】 全哲山；

【作者基本信息】 延边大学 ， 药物化学， 2009， 硕士

【摘要】 三氮唑类化合物具有良好的抗惊厥活性,为了寻找具有更好抗惊厥活性及低神经毒性的化合物,本文设计并合成了一系列6-烃氧基-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]-2,3-二氮杂萘化合物。以邻苯二甲酸酐为原料,与水合肼反应,得到1,4-二氧代-2,3-二氮杂萘,经POCl₃氯代后与甲酰肼环合,最后与不同的醇或酚反应得最终产物6-烃氧基-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]-2,3-二氮杂萘。对目标化合物,采用小鼠最大电惊厥实验（MES）,皮下戊四唑实验（sc-PTZ）测定了其抗惊厥活性,采用旋转法测定了神经毒性。药理实验结果显示大部分衍生物具有较好的抗惊厥活性,其中化合物5f（6-对氯苯氧基-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]-2,3-二氮杂萘）显示出较强的抗惊厥活性,其对抗最大电惊厥的ED₅₀为7.1mg/kg,神经毒性为36.7mg/kg,保护指数(PI=TD₅₀/ED₅₀)为5.2。化合物5s（6-庚氧基-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]-2,3-二氮杂萘）的抗最大电惊厥活性为11.0mg/kg,同临床用抗癫痫药卡马西平相比,它的抗最大电惊厥活稍强于卡马西平,但具有较低的神经毒经,其保护指数为8.0,安全性比较高。为了探讨化合物可能的抗惊厥作用机制,化合物5f和5s进行了由化学物质引起的惊厥实验,包括戊四唑、异烟肼、硫代氨基脲、三巯基丙酸和士的宁诱发的惊厥实验。化学物质引起的惊厥实验表明,化合物5f和5s对抗由戊四唑、异烟肼、三巯基丙酸及硫代氨基脲引起的惊厥模型有效,但不能控制由士的宁引起的惊厥模型。化合物5f和5s对抗化学引起的惊厥的ED₅₀范围为16.4-4.4,总体上好于对照药卡马西平的活性。本文在先导化合物二氮杂萘母环基础上,并入了三氮唑环,合成了一系列新的抗惊厥化合物,并初步评价了其抗惊厥活性,为开发新的有效的可应用于临床的抗惊癫痫药提供了可能。更多还原

【Abstract】 A new series of 6-alkoxy-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine is herein reported. Starting material phthalic anhydride reacted with hydrazine hydrate in ethanol to yield 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione,which underwent chlorination,cyclization and alkylation to yield target compounds 5a-5v.Their anticonvulsant activities were evaluated by the maximal electroshock test（MES test） and their neurotoxicity was evaluated by the rotarod neurotoxicity test.Significant anticonvulsant activity was displayed by these analogues,most particularly compound 5f 6-（4-chlorobenzyloxy）-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine,which was the most potent with ED₅₀ value of 7.1mg/kg in MES test and TD₅₀ value of 36.7 mg/kg,providing a protective index(PI=TD₅₀/ED₅₀) value of 5.2.Derivative 5s 6-（heptyloxy）-[1,2,4]-triazolo[3,4-a]phthalazine exhibited a little stronger activity than marketed drug carbamazepine in controlling the seizure induced by MES test at the dose of 11.0 mg/kg,in additional,it possessed lower neurotoxicty with PⅠvalue of 8.0,which was safer than carbamazepine.To explain the possible mechanism of anticonvulsant activity,the compounds 5f and 5s were tested in pentylenetetrazole test,isoniazid test, thiosemicarbazide test,3-mercaptopropionic acid and strychnine test.The results of chemically induced seizures illustrated that compounds 5f and 5s were effective against the seizures induce by pentylenetetrazole,isoniazid,3-mercaptopropionic acid and thiosemicarbazide,but failed to control the seizure induced by strychnine.更多还原