新型PDE4抑制剂FCPR16的抗抑郁作用及机制研究

【摘要】 目的:研究新型PDE4抑制剂FCPR16的抗抑郁作用及其作用机制。方法:（1）以LPS(1 mg·mL^-1)诱导BV-2小胶质细胞活化模拟体外神经炎症模型,以ELISA检测细胞上清液炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）的含量,以Western blot检测细胞中TNF-α和iNOS的表达水平,评价FCPR16体外抗神经炎症的作用;（2）采用行为绝望模型评价化合物FCPR16的抗抑郁潜能;（3）采用慢性不可预知性温和刺激（chronic unpredicted mild stress,CUMS）建立抑郁样小鼠模型,CUMS应激6周后,以强迫游泳实验（forced swimming test,FST）和悬尾实验（tail suspension test,TST）评价造模效果,灌胃给予小鼠FCPR16(1.4 mg·kg^-1)3周并伴随持续刺激。3周后,以体重、糖水偏爱实验（sucrose preference test,SPT）、新奇抑制摄食实验（novelty suppressed feeding test,NSFT）、FST、TST评价FCPR16的抗抑郁作用。结果:（1）给予FCPR16后可显著降低上清液中TNF-α的含量,细胞TNF-α和iNOS的表达水平;（2）在行为绝望模型中,各组小鼠在旷场实验（OFT）中的水平得分与垂直得分无统计学差异;在FST和TST实验中,与对照组相比,FCPR16(0.35 mg·kg^-1、0.7 mg·kg^-1)的不动时间无统计学差异,FCPR16(1.4 mg·kg^-1、2.8 mg·kg^-1)的不动时间显著降低。（3）CUMS造模后,给予FCPR16(1.4 mg·kg^-1)可使小鼠体重有所增加,但与模型组相比无统计学差异;FCPR16(1.4 mg·kg^-1)小鼠在FST和TST中的不动时间以及在NSFT中的潜伏期均显著降低,在SPT中的糖水偏爱度显著提高。结论:新型PDE4抑制剂FCPR16可降低LPS诱导的BV-2细胞炎症因子的表达,可改善小鼠的抑郁样行为,表明FCPR16可能具有抗抑郁作用,其作用机制可能与降低小胶质细胞的活化有关。更多还原