【英文题名】
Synthesis of (S)-indoline-2-carboxylic Acid and Its Derivatives with L-phenylalanine as a Chiral Pool
【作者】
刘金强 ;
【导师】
陈新志 ;
【学位授予单位】
浙江大学 ;
【学科专业名称】
化学工程与技术
【学位年度】
2010
【论文级别】
博士
【网络出版投稿人】
浙江大学
【网络出版投稿时间】
2011-12-16
【基金】
国家自然科学;
【关键词】
手性源 ;
L-苯丙氨酸 ;
(S)-吲哚啉-2-甲酸 ;
管式反应器 ;
培哚普利 ;
钝化芳环 ;
分子内环合 ;
硝基胺解 ;
【英文关键词】
Chiral pool ;
L-phenylalanine ;
(S)-indoline-2-carboxylic acid ;
tubular reactor ;
perindopril ;
deactivated aromatics ;
intramolecular cyclization ;
nitro amina-tion ;
【中文摘要】
(S)-吲哚啉-2-甲酸及其衍生物是天然产物中广泛存在的结构片段,也是众多对心血管疾病有治疗保健作用的药物的特征结构片段,其合成难度大,传统方法存在路线长、收率低、成本高等问题,是影响相关药物制造成本的关键因素。
(S)-吲哚啉-2-甲酸与L-苯丙氨酸的化学结构相似,手性中心相同,因此,本文提出了一种以L-苯丙氨酸为“手性源”,经引入辅助基团、分子内胺化成环、定向合成(S)-吲哚啉-2-甲酸的方法。L-苯丙氨酸为天然氨基酸,来源广泛,价格低廉,该方法具有反应步骤少、无需使用拆分剂、成本低、污染少、可从原料手性确定产物构型等优点。
为保证L-苯丙氨酸的邻位取代顺利进行,需在其对位引入间位定位基团,本文选择硝基为辅助基团,定位效应强,生产成本低。
首先,研究了混酸法合成4-硝基-L-苯丙氨酸的工艺。结果发现,釜式混酸硝化时反应时间长,生成的2-硝基-L-苯丙氨酸和4-硝基-L-苯丙氨酸易与浓硫酸发生缩合反应,是釜式反应收率较低的主要原因,为缩短停留时间、减少返混,特设计了管式反应器,抑制副反应,产物收率提高明显,并以正交实验优化了反应条件,在混酸中硝酸与硫酸体积比为2：1,50℃停留5mi...
【英文摘要】
(S)-Indoline-2-carboxylic acid and its derivatives are common building block in natural products and it is the characteristic structure fragment of many drugs which are effective for cardiovascular diseases treatment. The synthesis of (S)-indoline-2-carboxylic acid suffers from much difficulty. Multistep, low yield and high cost, which are the main drawback in traditional methods, contribute the ex-tremely high cost of related drugs. The great similarities both in chemical structure and stereochemical confi...
【更新日期】
2012-02-29
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