FTO介导m~6A缺失诱导孕期强的松暴露的子代皮质神经发生障碍和远期焦虑抑郁样行为改变

【作者】 齐翠萍； 徐丹；

【机构】 武汉大学药学院； 发育性遗传病湖北省重点实验室；

【摘要】 目的强的松是一种常用于妊娠合并自身免疫性疾病的合成类糖皮质激素药物。本研究旨在探讨孕期强的松暴露(Prenatal prednisone exposure,PPE)对子代神经发育的影响,并进一步解析其潜在的表观遗传学机制。方法:本研究通过临床前瞻性随访,应用年龄与发育进程问卷:社交-情绪(第2版)(Ages and stages questionnaires:social-emotional,second edition,ASQ:SE-2)和年龄与发育进程问卷第三版(Ages and stages questionnaires,third Edition,ASQ-3)量表评估PPE婴幼儿的早期发育情况。建立PPE大鼠模型,从细胞、组织和行为多个层面系统评估子代皮质神经的发育状况及其成年后的神经行为表现。利用m~6A RNA免疫共沉淀测序、RT-qPCR、ChIP-qPCR、慢病毒干预及Ftofl/fl;Nestin-Cre条件基因敲除技术,探PPE对子代皮质放射状胶质细胞(Radial glial cell,RGC)增殖分化进程的调控机制。PPE新生期子代补充神经调节蛋白1(Neuregulin-1,NRG-1),评估其对神经发育及行为的干预作用。结果:临床随访发现,PPE与婴幼儿中枢神经系统发育异常密切相关,沟通能力受损尤为明显。动物实验表明,PPE显著抑制雄性子代RGC的增殖与分化,导致皮质神经发生障碍,并引起成年期焦虑和抑郁样行为。机制研究揭示,PPE促进FTO向RGC胞核内募集,耗竭m~6A修饰,增强Crebbp/Ep300 mRNA稳定性,并通过上调H3K27ac修饰激活与细胞周期抑制和神经元分化相关基因的表达,干扰RGC正常发育。Fto过表达、Ep300敲低干扰实验及Ftofl/fl;Nestin-Cre小鼠模型进一步验证该机制。NRG-1的补充可促进RGC增殖及皮质神经发生,改善成年期神经行为异常。结论:PPE可通过Fto-Crebbp/Ep300-H3K27ac的表观遗传干扰RGC发育,导致子代皮质神经发生障碍及远期神经行为异常。NRG-1在缓解神经发育缺陷及行为表型方面表现出良好干预潜力,为PPE相关神经毒性研究及干预策略提供了新思路和理论依据。更多还原