稀土纳米复合材料在肿瘤光动力-金属-代谢免疫治疗中的应用研究

【作者】 钱彦荣； 李春霞；

【机构】 山东大学化学化工学院前沿化学研究院；

【摘要】 随着纳米技术在生物医学领域的整合和发展,多功能治疗方式已成为主流。光动力-金属免疫治疗因其可激活较强的免疫反应而成为一种具有潜力的抗肿瘤策略。然而,肿瘤细胞的异常代谢活动不仅会促进肿瘤的增殖,还会损害免疫细胞的功能,形成免疫抑制的肿瘤微环境(TME),限制了光动力-金属免疫治疗效果。高糖酵解是癌细胞的首要能量来源,造成葡萄糖剥夺以及乳酸增多的代谢TME,这会损伤CD8+T细胞的效应功能,促进巨噬细胞M2型极化。其次,作为第二大能量来源,谷氨酰胺的摄取在癌细胞的生长中起着关键作用。谷氨酰胺的分解代谢对于树突状细胞的成熟和功能以及T细胞的增殖至关重要。因此,在利用光动力和金属离子协同激活免疫反应的同时,抑制糖酵解和谷氨酰胺代谢,引起癌细胞能量耗竭,促进癌细胞的细胞毒性,重塑代谢TME是缓解免疫抑制的有效手段。为此,我们以高掺铒的稀土纳米粒子(ReNPs)为基础,利用反相微乳液法生长光敏剂Ce6掺杂的致密二氧化硅以提供近红外-光动力治疗(NIR-PDT),接着在其外层原位生长ZIF-8并负载葡萄糖转运蛋白-1抑制剂(Fasentin)及谷氨酰胺酶1抑制剂BPTES (ReSZ(FB))。ReSZ(FB)通过NIR-PDT诱导线粒体损伤并释放线粒体DNA (mtDNA)。随后,ZIF-8响应肿瘤酸性TME释放的Zn2+与mt DNA协同激活c GAS-STING通路,唤醒肿瘤特异性免疫应答。同时,Fasentin和BPTES通过阻断葡萄糖摄取和抑制谷氨酰胺分解触发能量耗竭,从而重新编程代谢TME,在肿瘤和免疫细胞之间实现营养物质重新分配,减轻免疫抑制。另外,Re NPs作为能量转换器,兼具上转换和下转移能力,不仅将激发光源拓展到NIR区,提高了生物组织的穿透性,而且该复合材料具有NIR-IIb荧光成像的能力,这对于药物递送和肿瘤治疗具有一定的指导意义。更多还原