TGR5抑制脂肪酸摄取预防糖尿病心肌病

【作者】 王虎； 徐明；

【机构】 北京大学第三医院心内科,血管医学研究所,血管稳态与重构全国重点实验室,国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室,心血管受体研究北京市重点实验室；

【摘要】 研究背景:糖尿病心肌病是糖尿病的主要并发症,伴随着心肌脂质蓄积和心功能紊乱。已有研究表明武田G蛋白偶联受体5 (Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5)具有代谢调节和心肌保护作用。然而,TGR5在维持心脏脂质代谢稳态中的生物学和病理学作用仍不明确。我们利用高脂饮食(HFD)结合链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病模型或基因背景的2型糖尿病模型(db/db小鼠),探讨TGR5在糖尿病心肌病脂质代谢中的作用。方法和结果:为了评估TGR5在糖尿病心肌病中的作用,心肌细胞特异性TGR5缺失的小鼠通过HFD饮食8周诱导胰岛素抵抗,随后连续3天给予35mg/kgSTZ,连续观察20周后取材。同时,我们利用db/+鼠与心肌细胞特异性TGR5缺失的小鼠进行杂交,得到糖尿病db/db遗传背景下的TGR5敲除鼠诱导心脏脂毒性。与对照组小鼠相比,TGR5缺失小鼠心肌脂质堆积增加,并伴有严重的心肌肥厚、心肌纤维化和心功能障碍。脂质靶向心肌代谢组学显示TGR5缺失小鼠在糖尿病条件下与对照组小鼠相比具有不同的脂质谱。游离脂肪酸(FFA)、二酰甘油(DG)和甘油三酯(TG)明显升高。FFA种类分析显示,长链脂肪酸,包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸显著增加。此外,我们在体内和体外实验中证明,TGR5缺失显著增强了糖尿病条件下心脏脂肪酸摄取,抑制脂肪酸氧化,导致心肌脂质聚集。TGR5激动剂INT-777在小鼠或心肌细胞中证实了TGR5在心脏中的作用。机制上,TGR5缺失通过棕榈酰基转移酶DHHC4增强CD36棕榈酰化,促进CD36质膜定位和CD36与Fyn和Lyn组装。结论:我们的研究表明TGR5在糖尿病心肌病的脂肪毒性中发挥关键作用。TGR5/DHHC4信号通路介导CD36棕榈酰化,调控CD36质膜定位,促进心脏脂肪酸摄取。因此,我们强调了TGR5活化对糖尿病心肌病的治疗潜力。更多还原