血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)阻断剂在防治血栓性心脑血管疾病中的研究

【作者】 申传斌； 刘明；

【机构】 中国海洋大学医药学院； 海洋药物教育部重点实验室；

【摘要】 血栓栓塞是脑梗、心梗等高危心脑血管病的主要发病因素之一。血小板膜糖蛋白GPIbα与血管损伤处的血管性血友病因子(VWF)相互作用起始血小板黏附,进而引发血小板激活和动脉血栓形成。因此,GPIbα是一个有前景的抗血栓药物开发靶点。在高血流剪切力下,GPIbα与其配体的结合会产生相互作用力改变前者机械力感应结构域(MSD)的构象,从而激活GPIb-IX外向内信号转导。GPIb-IX信号转导进一步激活整合素αIIbβ3,引发血小板聚集形成血栓。然而,因为GPIbα具有机械力感应结构域,如何在阻断GPIbα的同时不引起GPIb-IX下游信号通路的激活是GPIbα靶向药物开发亟需解决的难点。本研究团队长期从事血小板膜糖蛋白和相关信号通路,以及相关抗血栓先导物研究。我们前期通过表面等离子共振、酶联免疫吸附、荧光光谱分析、血小板聚集、血液灌注和基因敲除小鼠等一系列分子、细胞到动物水平的研究发现多聚化蛇毒C-型凝集素样蛋白和高分子量岩藻多糖fucoidan通过结合GPIbα胞外结构域激活GPIb-IX外向内信号转导,进而引起αIIbβ3的激活和血小板的聚集。而二聚体蛇毒C-型凝集素样蛋白anfibatide和低分子量岩藻多糖不会引起GPIb-IX和αIIbβ3的激活,同时却能够干预GPIbα-VWF相互作用,进而抑制GPIbα介导的血小板黏附、聚集和高血流剪切力下血栓的形成(图1)。靶向干预GPIbα-VWF相互作用能够在一定程度上促进高血流剪切力下血小板血栓的溶解,并能够协同促进阿替普酶(rt PA)的溶栓作用。本研究揭示了血小板膜糖蛋白GPIbα调节剂在抑制血栓形成和促进血小板激活中的双重作用,证明了GPIbα靶向调节分子的分子量或多聚化程度是影响血小板GPIb复合体信号通路激活的关键,为靶向GPIbα的抗血栓药物的研发奠定了基础,可能为动脉血栓的防治提供新的策略。更多还原