孕期暴露于环境水平的多环芳烃会抑制成年小鼠的精子发生及其机制

【作者】 欧坤霖； 张思琦； 雷鑫星； 刘笑； 张宁芳； 王重刚； 袁小澎；

【机构】 深圳市人民医院检验科； 厦门大学生命科学学院； 深圳市第三人民医院国家感染性疾病临床研究中心；

【摘要】 目的评估孕期多环芳烃(PAHs)暴露对成年小鼠生精功能、精子发生和睾丸DNA甲基化组谱的影响。材料和方法在胚胎发育第1至16天期间,给孕期C57BL/6小鼠灌胃5、50和500μg/kg体重的8种PAHs混合物(萘、苊烯、菲、荧蒽、芘、苯并芘、二苯并蒽、苯并苝),每两天一次,孕期共暴露8次。我们研究了出生后第180天F1代小鼠睾丸生精细胞的数量、功能及相关过程。我们还评估了F1代小鼠睾丸的转录组和DNA甲基化组谱,以监测它们与疾病发生的关联。结果 PAHs以剂量依赖性方式抑制了睾酮生成、精子数量和睾丸重量。同时,睾丸凋亡细胞的比例显著增加,促凋亡蛋白BAX的表达上调,表明PAHs暴露可能通过促进睾丸细胞凋亡来抑制精子的形成。雄激素受体和间质细胞标志物Cyp11a1的表达下调,表明类固醇激素的合成受损。睾丸组织中PAHs的残留量没有呈剂量依赖性增加,因此,PAHs可能不是通过直接作用于睾丸组织引发生殖毒性效应。RNA-Seq和RRBS-Seq多组学测序数据表明,PAHs导致睾丸转录组变化与甲基化模式的改变相对应,进一步验证发现,在精子发生调控中至关重要的基因Tnp1和Sohlh2的甲基化水平分别与Tnp1和Sohlh2 mRNA表达量呈负相关。结论孕期暴露于环境水平的PAHs会导致后代成年后类固醇生成和生精功能的持续受损。PAHs导致的生精细胞受损的DNA甲基化调控机制可能有助于理解持久性有机污染物造成的生殖毒性。更多还原