RAGE通过介导线粒体功能障碍参与哮喘-慢阻肺重叠发病

【作者】 龚钊乾； 黄俊文； 陈颖； 陈垚欣； 彭晓阡； 谢璨灿； 徐桂铃； 王珺娆； 赵文驱； 赵海金；

【机构】 南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科慢性气道疾病实验室；

【摘要】 目的晚期糖基化终产物受体(RAGE)在慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的发病中扮演着重要角色,且可溶性RAGE可作为生物标志物与两者的临床预后相关,然而RAGE在哮喘-慢阻肺重叠(ACO)中的作用和机制仍待阐明。研究证实RAGE可通过激活氧化应激介导线粒体功能障碍,且近年来的研究证实线粒体稳态在哮喘和慢阻肺的发病中起着重要的调控作用。本研究旨在阐明RAGE与线粒体稳态在ACO中的作用,及两者之间的交互作用。材料与方法本研究纳入30例健康对照,40例COPD患者,54例哮喘患者,52例ACO患者,进行气道炎症、气道阻塞及诱导痰可溶性RAGE(sRAGE)等指标的检测。同时使用屋尘螨(HDM)和1R6F科研标准烟分别构建小鼠哮喘模型、COPD模型和ACO模型,每天激发或烟雾暴露前分别气道给药RAGE抑制剂(FPS-ZM1)和线粒体靶向抗氧化剂Mitoquinone(MitoQ)预处理,对小鼠气道炎症、肺功能、气道重塑及线粒体形态等指标进行检测。结果 COPD患者、哮喘患者和ACO患者诱导痰中sRAGE水平较健康对照组明显下降,其中ACO患者的sRAGE水平较哮喘和COPD患者显著下降,且与患者气道阻塞水平和症状控制相关。在小鼠模型中,通过连续15周激发及烟熏后,与对照小鼠相比,ACO模型小鼠气道反应性和气道阻塞水平显著升高、肺泡肿胀且明显破坏、气道周围有明显的炎症细胞浸润和胶原蛋白沉积,以及肺部RAGE及其配体HMGB1、S100A和S100B显著激活。ELISA检测提示ACO小鼠IL-4、IL-5、IL-13、IL-17A和TNF-α水平相比对照组、COPD组及哮喘组显著升高,而IgE水平亦较对照及COPD显著升高。电镜检测进一步提示ACO小鼠气道上皮紧密连接损伤和线粒体形态异常。而使用FPS-ZM1靶向抑制RAGE后显著逆转了烟雾暴露和HDM诱导的上述改变。进一步使用MitoQ预处理后,显著改善了烟雾暴露和HDM诱导的气道炎症、气道高反应性及气道阻塞。结论 RAGE可能通过介导线粒体功能障碍参与ACO的发病,sRAGE可能作为ACO患者的潜在临床标志物。更多还原