TLR2抑制剂的虚拟筛选、定量构效关系和生物活性预测

【作者】 Muhammad Ishfaq； 李继昌； 姜国松； 何中林；

【机构】 黄冈师范学院计算机学院； 东北农业大学动物医学学院；

【摘要】 引言/目的Toll样受体-2 （TLR2）在多种炎症性疾病中扮演着重要的作用,如肠道炎症、阿尔茨海默病、神经炎症、心血管疾病以及由病原微生物引起的感染^[1],抑制TLR2可能是防治炎症性疾病的关键靶点^[2]。近年来,分子虚拟筛选在开发新药方面取得了重大突破,但还受到诸多限制,且成本颇高。机器学习技术有望解决这些问题,它提供了一种快速有效的方法来预测类药物分子的生物活性^[3],目前在制药业中该技术已得到应用并取得重大的研究进展。机器学习技术的不断改进,以及药理学数据的不断累积,正在彻底改变传统的药物设计方法^[4]。本研究强调了计算机辅助开发新药的潜力,并利用机器学习技术从天然药物分子中筛选出TLR2抑制剂,为解决TLR2驱动的炎症性疾病,开发新的治疗方法奠定理论基础。材料与方法本研究采用机器学习模型来预测TLR2抑制剂的生物活性。首先利用分子对接技术筛选出抑制TLR2受体的活性化合物,然后利用回归和分类机器学习算法建立定量结构-活性关系（QSAR）模型来预测所筛选的化合物的生物活性。而后专门为TLR2抑制剂建立了一个"随机森林（RF）"的机器学习模型,以进一步对筛选得到的化合物的生物活性进行预测分析。结果与讨论通过分子对接技术从ChEMBL数据库中检索得到了28个小分子化合物,并将其用于QSAR建模。建立的QSAR模型表现出明显的稳定性,化合物训练集的平方相关系数（R2）值为0.85,化合物验证集的R2值为0.84。对机器学习模型进行训练后,通过该模型预测了传统中药化合物数据库中前50个候选化合物的pIC50值（衡量药物效力的一个指标）。同时还研究了分子描述符和指纹图谱作为参与调节抑制活性的结构元素。这些结果提供了一种适用于高通量筛选的QSAR和分类模型的定量分析方法,并深入揭示了TLR2拮抗剂的抑制机制。更多还原