基于多中心临床随访队列探究口腔扁平苔藓新分子分型

【作者】 尚谦慧； 华红； 周刚； 唐国瑶； 周瑜； 徐浩； 陈谦明；

【机构】 口腔疾病防治全国重点实验室国家口腔医学中心国家口腔疾病临床医学研究中心中国医学科学院口腔黏膜癌变与防治创新单元四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科； 北京大学口腔医学院口腔医院口腔黏膜科国家口腔疾病临床医学研究中心口腔数字化医疗技术和材料国家工程实验室口腔数字医学北京市重点实验； 武汉大学口腔医学院口腔黏膜科； 上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔黏膜科上海交通大学口腔医学院国家口腔医学中心国家口腔疾病临床医学研究中心上海市口腔医学重点实验室上海市口腔医学研究所； 浙江大学医学院附属口腔医院浙江大学口腔医学院浙江省口腔疾病临床医学研究中心浙江省口腔生物医学研究重点实验室浙江大学癌症研究院；

【摘要】 目的:近期个体化免疫调控网络对免疫相关疾病行分子分型和疾病检测获得新进展,但该策略的普遍适用性需经多中心研究验证。口腔扁平苔藓(Oral lichen planus, OLP)为常见的口腔黏膜慢性炎性疾病,其病因未明,临床表现多样,药物疗效异质性明显,且免疫调控网络异常。羟氯喹因其具有良好的免疫抑制作用和较轻的毒副反应对OLP具有良好疗效。为了更准确地提供个体化治疗方案,该研究基于OLP多中心临床随访队列构建具有药物疗效选择性的新分子分型。方法:基于国内四个国家临床重点专科团队构建多中心临床随访队列,分别对口服硫酸羟氯喹片和局涂地塞米松磷酸钠注射液行1个月的药物疗效观察,并收集患处组织进行转录组测序。结合临床随访信息,利用与免疫相关的差异性基因通过Seeded-Kmeans半监督聚类算法而获得新分子分型。随后利用多因素方差分析、交互效应分析、差异性分析、基因集变异分析、CIBERSORT免疫浸润分析等方法探究该新分子分型的药物疗效特异性及生物学特征。最后,基于lasso算法获得新分子分型的特征基因,并通过随机森林算法构建新分子分型的预测模型。结果:168人符合研究纳排标准,并匹配其转录组学数据(硫酸羟氯喹片组84人,地塞米松磷酸钠注射液组84人)。利用365个与免疫相关的差异性基因获得两类新分子分型,亚型Ⅰ与亚型Ⅱ。临床流行病学分析显示亚型Ⅰ年龄高于亚型Ⅱ,且以糜烂表型为主(64.0%),主要对硫酸羟氯喹片有效(P=0.688);亚型Ⅱ以非糜烂表型为主(58.1%),主要对地塞米松磷酸钠注射液有效(P=0.017)。结果提示,新分子分型存在药物选择性(P=0.028)。CIBERSORT免疫浸润分析显示亚型Ⅰ以T细胞浸润为主,亚型Ⅱ以巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞浸润为主。最后利用5个新分子分型的特征基因构建新分子分型预测模型,命名为多中心药物疗效分子预测模型(MCDEMPM),其准确率89.0%(95%CI:0.75–0.96)。结论:该研究基于多中心临床随访队列构建基于药物疗效选择性的新分子分型,以期为OLP的个体化治疗提供新策略,为为验证前沿研究策略的普遍适用性提供范例。更多还原