组蛋白去甲基化酶KDM5A调控Wnt/β-catenin信号通路在异常神经发育中的作用机制研究

【作者】 李建婷； 杨淑艳； 李璐； 任文彬； 付媛； 曹志华； 解军；

【机构】 山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室； 北京市首都儿科研究所分子免疫室；

【摘要】 Wnt信号在早期神经发育中起重要作用。Wnt/β-catenin通路的异常激活导致神经发生过程的背腹轴发育异常,导致神经管缺陷(NTDs),而表观遗传因素是否参与这一过程尚不清楚。以往研究表明,组蛋白去甲基化酶家族可通过调控经典发育信号通路参与疾病的发生与发展,而在NTDs发生过程中,KDM5A是否会通过调控Wnt/β-catenin信号通路发挥作用并不清楚。本研究表明,组蛋白去甲基化酶KDM5A通过调控表观遗传中的组蛋白修饰激活叶酸缺乏的Wnt靶基因转录,进而导致了叶酸缺乏的NTDs的发生。进一步,在斑马鱼胚胎中KDM5A的缺失表现出神经发育异常。从机制上讲,叶酸缺乏降低了KDM5A的表达,进而上调活性H3K4me3修饰,激活Wnt靶基因的转录。此外,叶酸缺乏通过转录因子Pax2下调KDM5A的表达。最后,在低叶酸NTDs小鼠模型的神经组织以及NTDs人脑样本中,观察到H3K4me3和Wnt靶基因表达的上调,以及KDM5A水平异常。我们的研究结果从叶酸缺乏介导的KDM5A调控Wnt/β-catenin经典发育信号通路来探讨叶酸应答型NTDs的发病机理,为降低出生缺陷,保障生殖健康提供新的理论依据与重要防治靶点。更多还原