26周短期致癌试验替代模型构建及硝酸镧致癌性评价

【作者】 敬海明； 李子南； 高珊； 杜宏举； 杨庆； 聂燕敏； 张鹏； 郑珊； 仝国辉； 齐丽娟； 张维； 宁钧宇； 李国君；

【机构】 北京市疾病预防控制中心/北京市食物中毒诊断溯源技术重点实验室；

【摘要】 目的稀土元素镧（La）在一定剂量下已被证实具有神经毒性、免疫毒性和细胞毒性等,但慢性毒性和致癌性相关的研究报道还非常有限。本研究拟应用人源性ras转基因小鼠CB6F1（+）（C57-ras转基因小鼠）及其同窝阴性鼠CB6F1（-）构建26周短期致癌试验替代模型,并同时对硝酸镧（Ⅲ）六水合物（La（NO₃）₃·6H₂O）的慢性毒性和致癌性进行评价。方法受试物La（NO₃）₃·6H₂O以0、6.25、12.5、25、50 mg/kg bw剂量灌胃给予250只雄性CB6F1（+）小鼠（50只/组,雌雄各半）,或以0、25 mg/kg bw剂量灌胃给予60只CB6F1（-）小鼠（30只雌性/组,雌雄各半）,连续26周。阳性对照组以n-甲基-n-亚硝基脲（MNU）单次腹腔注射（75 mg/kg bw）的方式造模。研究期间每天检查1次临床体征及死亡情况,特别注意肿瘤的发生情况。收集死亡率、器官系数、生化和血液学指标及组织病理学检查信息等,计算并统计肿瘤发生的时间、肿瘤发生率、肿瘤组织学分布、肿瘤潜伏期等。结果 MNU处理的阳性组小鼠试验过程中因肿瘤死亡的发生率明显增加,CB6F1（+）与CB6F1（-）分别为58.2%与25%;CB6F1（+）小鼠的首次因肿瘤死亡时间比CB6F1（-）小鼠早3周左右;雌、雄性CB6F1（+）小鼠的肿瘤发生率约为80%与68%,分别高于雌、雄性CB6F1（-）小鼠的50%与55%;CB6F1（+）和CB6F（-）小鼠肿瘤组织学类型无差异,均以胸腺淋巴瘤为主,其他包括胃肠道腺瘤/癌、肺腺瘤、子宫囊性增生/腺癌、直肠淋巴瘤、淋巴结淋巴瘤等。受试物各剂量组的小鼠均未见肿瘤样病变或肿瘤病变,但与对照组相比,50 mg/kg bw剂量组的雄性小鼠体重减轻,肝功能相关指标ALT、AST和ALP明显升高（P<0.05）。结论 C57-ras转基因小鼠较其同窝阴性鼠具有更高的致癌敏感性,适宜作为致癌试验替代模型;在本实验条件下,La（NO₃）₃·6H₂O以50 mg/kg bw灌除了给予CB6F1小鼠26周,对肝功能有一定的毒性效应,但无致癌性;据上判断La（NO₃）₃·6H₂O慢性毒性的最小观察到有害作用剂量（lowest observed adverse effect level,LOAEL）为50 mg/kg体重,致癌性的未观察到有害作用剂量（no observed adverse effect level,NOAEL）为50 mg/kg bw。更多还原