iNKT17细胞在炔雌醇诱导的胆汁淤积性肝损伤中发挥致病性作用

【作者】 李忻昱； 孔伟超； 邹梦芝； 张陆勇； 王欣之；

【机构】 中国药科大学药物科学研究院新药筛选中心； 广东药科大学新药研发中心；

【摘要】 目的 IL-17与肝内胆汁淤积（Intrahepatic cholestasis,IHC）炎症密切相关,靶向IL-17可改善小鼠胆汁淤积。恒定自然杀伤T（invariant natural killer T,iNKT）细胞在小鼠肝脏优势聚集,通过分泌Th1、Th2、Th17型细胞因子参与肝脏疾病的发生发展。因此,本研究探究iNKT17细胞在炔雌醇（ethinylestradiol,EE）诱导的IHC中的作用机制。材料和方法 C57BL/6小鼠连续给以EE 3、5、7天后,流式细胞术检测肝脏iNKT细胞分泌的Th1/Th2/Th17型细胞因子、Treg细胞的比例和iNKT细胞表面趋化因子受体CXCR3和CXCR6的表达。将EE和RORγt抑制剂地高辛联用,采用iNKT细胞缺陷的Jα18^-/-小鼠给以EE,EE和IL-17联用,EE和IL-17^-/-iNKT细胞回输,EE和野生型iNKT细胞回输后,比较不同组别的胆汁淤积性肝损伤程度和肝脏白细胞招募的变化。采用CXCL10^-/-小鼠给以EE,观察胆汁淤积性肝损伤和肝脏招募的iNKT细胞比例。结果 EE诱导了iNKT17细胞的激活和扩增,导致肝脏iNKT17/Treg失衡。Jα18^-/-小鼠和RORγt抑制剂地高辛减轻EE诱导的胆汁淤积性肝毒性,并下调了IL-17信号通路。相反,给以Jα18^-/-小鼠EE和重组IL-17,则再次诱发胆汁淤积性肝损伤,并增加肝脏中性粒细胞和单核细胞的浸润。Jα18^-/-小鼠回输IL-17^-/-iNKT细胞后给以EE,与回输野生型iNKT细胞相比,肝脏毒性减弱,招募的肝脏中性粒细胞和单核细胞减少。上述结果表明,iNKT17细胞在炔雌醇诱导的胆汁淤积性肝损伤中发挥了致病性作用。iNKT17细胞的招募和激活可能是由于其表面CXCR3的高水平表达。CXCL10的缺乏改善了EE诱导的胆汁淤积性肝损伤,减少了肝脏CXCR3+iNKT细胞并抑制了RORγt的表达。结论 iNKT17细胞通过CXCR3介导的招募和激活在EE诱导的胆汁淤积性肝损伤中起着关键作用。研究结果为胆汁淤积性肝脏疾病提供了新的机制和干预靶标,为胆汁淤积的药物开发和合理防治提供支撑。更多还原