基于网络毒理学发现雷公藤致肝损伤的潜在毒性物质及作用机制

【作者】 王俏蕾； 赵祯； 杜金法； 李会军；

【机构】 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室；

【摘要】 目的中药雷公藤Tripterygii Radix为卫矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.的干燥根,具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的作用,临床上作为中药免疫抑制药物,广泛用于治疗风湿性疾病、肾病及皮肤病等,疗效确切,但其对肝脏等的毒副作用也备受关注。本研究拟利用网络毒理学构建雷公藤的"药物-活性成分-疾病靶点"毒性作用网络,筛选并发现雷公藤致肝损伤的潜在毒性物质,预测其作用靶点及信号通路,进一步探讨其引起肝损伤的可能作用机制。材料和方法通过中药系统药理数据库及分析平台(TCMSP)收集雷公藤的候选化合物,合并、在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)、人类基因综合分析数据库(GeneCards)及遗传药理学与药物基因组学数据库(PharmGkb)三个靶点数据库中引发肝损伤的疾病靶点数据集,并通过维恩图筛选雷公藤致肝损伤的潜在靶点,借助Cytoscape(Version 3.9.1)软件建立"雷公藤成分-成分靶点-肝毒性靶点"的毒性作用网络,利用STRING数据库进行共有靶点蛋白相互作用(PPI)网络分析,通过生物学信息注释库(DAVID)对靶点进行GO及KEGG富集通路分析,发现雷公藤中致肝损伤的候选毒性成分。结果 TCMSP中经生物利用度(OB> 30%)及类药性(DL> 0.18)筛选得到51个雷公藤的化学成分,合并OMIM、GeneCards及PharmGkb三个数据库中的疾病靶点共8183个;构建毒性作用网络,推测出雷公藤中致肝毒性的候选成分为雷公藤甲素、雷公藤内酯醇、雷酚萜醇、雷公藤内酯二醇酮、常春藤皂苷元、豆甾醇等27个,潜在致毒靶点58个;对靶点功能进行GO富集,涉及DNA-结合转录因子结合、核受体、配体激活型转录因子等关键靶蛋白,参与调控化学致癌受体激活、PI3K-Akt、TNF、细胞凋亡、IL-17等信号通路,这些生物过程和信号通路介导了雷公藤致肝损伤的潜在机制。结论雷公藤致肝损伤的物质基础成分复杂,该机制过程具有多靶点、多通路、多选择性,本研究为雷公藤中具固有性肝毒性的成分发现及致肝损伤的毒性机制提供了一定的参考依据。更多还原