新型溴化阻燃剂1,2-双（2,4,6-三溴苯氧基）乙烷的甲状腺毒性及机制

【作者】 张琼； 王振余； 肖倩倩； 葛建鸿； 王晓芸； 江宛渝； 袁约瑟； 莊溢濛； 孟庆贺； 蒋建军； 郝卫东； 魏雪涛；

【机构】 北京大学公共卫生学院； 食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室；

【摘要】 目的探讨新型溴化阻燃剂1,2-双(2,4,6-三溴苯氧基)乙烷[2-Bis(2,4,6-tribromophenoxy)ethane,BTBPE]甲状腺毒性作用,以及BTBPE引起甲状腺毒性的分子机制。方法选择60只雄性SD大鼠,随机分组后分别给予5%羧甲基纤维素、2.5,25和250 mg/kg b.w. BTBPE、10 mg/kg b.w.丙基硫氧嘧啶(Propylthiouracil,PTU,阳性对照),1次/天,持续30天。处死大鼠后检测血生化指标、血清甲状腺激素水平,观察甲状腺HE病理切片。选择甲状腺滤泡上皮细胞系Nthy-ori 3-1,分别用1‰DMSO、0.25和2.5mg/L BTBPE处理24小时,观察细存活率。采用免疫印迹和RT-qPCR法检测大鼠甲状腺和Nthy-ori 3-1细胞中甲状腺激素合成和调节蛋白的蛋白和基因水平及其转录因子表达情况。使用单因素方差分析和Dunnett′s T进行各组间均数比较,P<0.05表示差异具有统计学意义。结果与对照组比较,PTU组大鼠体重降低,而250 mg/kg b.w. BTBPE组体重升高;25 mg/kg b.w. BTBPE组大鼠脾脏湿重降低(P<0.05)。与对照组比较,BTBPE和PTU处理后大鼠血清游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)和总游离四碘甲状腺原氨酸(TT4)降低(P<0.05);除PTU组大鼠甲状腺滤泡细胞肥大,滤泡明显变窄,胶质减少,滤泡上皮折叠,呈现乳头状增生外,250 mg/kg BTBPE组大鼠甲状腺滤泡上皮也呈现乳头状增生。此外,250 mg/kg b.w. BTBPE和PTU可导致大鼠甲状腺激素合成的关键蛋白TG和NIS蛋白表达及Tg和Tpo的基因水平降低(P<0.05)。250 mg/kg b.w. BTBPE和PTU均可导致大鼠甲状腺Pax8、Ttf1和Ttf2基因表达降低,同时PAX8和TTF2蛋白水平下降(P<0.05)。体外实验结果显示,0.025、0.25、2.5、25和250 mg/L BTBPE不会明显抑制Nthy-ori 3-1细胞的增殖活性。但2.5 mg/L BTBPE可导致Nthy-ori 3-1细胞TG和NIS蛋白表达降低,PAX8、TTF1和TTF2蛋白水平下降(P<0.05)。结论 BTBPE可导致大鼠甲状腺激素FT4和TT4水平降低和甲状腺滤泡上皮乳头状增生,显示出其甲状腺毒性。BTBPE导致的大鼠甲状腺毒性可能与转录因子PAX8、TTF1和TTF2低表达引起的甲状腺激素合成蛋白TG、NIS和TPO表达降低有关。更多还原