JAM2基因功能缺失突变引起常染色体隐性遗传的原发性家族性脑钙化

【作者】 岑志栋； 陈悠； 陈思； 杨德壕； 罗巍；

【机构】 浙江大学医学院附属第二医院神经内科；

【摘要】 背景与目的原发性家族性脑钙化（Primary Familial Brain Calcification,PFBC）是一组以双侧对称性脑钙化（基底节区为主）为影像学特征,可有帕金森症、共济失调、构音障碍等运动障碍表现的神经系统运动障碍疾病。目前已有4个常染色体显性遗传致病基因（SLC20A2、PDGFRB、PDGFB和XPR1）和1个常染色体隐性遗传致病基因（MYORG）被鉴定发现。本研究拟在排除已知致病基因的基础上,鉴定新的PFBC致病基因。材料与方法根据PFBC的诊断标准,自2015年起共纳入399个排除已知致病基因突变致病的PFBC家系。在其中一个父母近亲婚配家系中,通过纯合子定位和全基因组测序鉴定新的PFBC致病基因,并通过Sanger测序在另外398个家系进行筛查。对检测到的新致病基因突变,构建质粒转染的CHO细胞模型,通过Western Blot和免疫荧光进行突变的功能研究。结果在2个父母近亲婚配的PFBC家系和1个散发患者（患者主要临床症状为帕金森症）发现JAM2基因的纯合突变和复合杂合突变[c.140delT,p.L48*移码突变、c.1A>G,p.M1?起始密码子突变、c.504G>C,p.W168C错义突变和c.（67+1₆8-1）_394+1395-1,p.Y23_V131delinsL外显子缺失突变]。进一步构建上述突变体质粒进行细胞模型研究,提示上述突变均引起基因功能丧失。对JAM2基因在针对神经血管单元（Neurovascular Unit,NVU,血脑屏障的基本结构和单位）相关细胞的单细胞测序数据库中进行表达谱分析后,发现和多个PFBC或其他脑钙化相关疾病致病基因（PDGFB、PDGFRB、MYORG、JAM3、OCLN）一样,JAM2在NVU相关的细胞系中有高表达。结论鉴定了一个新的PFBC致病基因JAM2。同时提示PFBC的发病机制很可能和NVU的受损相关。更多还原